AIREn toimintamekanismi ja merkitys kudostoleranssille

Abstract

AIRE on keskeinen tekijä immunologisen kudostoleranssin muodostumisessa. Se säätelee merkittävää osaa kateenkorvan tuottamasta kudosspesifisten antigeenien repertuaarista, jota hyödynnetään T-solukannan tolerogenisoimiseen omia kudoksia kohtaan. Ilman AIREa sekä autoreaktiivisten T-solujen negatiivinen että Treg-solujen antagonistinen selektio häiriintyvät. AIREn mutaatiot aiheuttavat monielimellisen autoimmuunisairauden, APECEDin, jossa potilaalle kehittyy iän myötä lisääntyviä autoimmuuniendokrinopatioita. AIRE säätelee kateenkorvan epiteelisoluissa suoraan tuhansien geenien ekspressiota epätyypillisellä mekanismilla toimimalla osana kompleksia, joka edistää transkription elongaatiovaihetta. Näihin geeneihin lukeutuu kudosspesifisiä antigeeneja, mutta myös muihin toimintoihin, kuten soluadheesioon ja kemokiinisignalointiin osallistuvia geenejä. AIREn suoraan säätelemät geenit ilmentyvät yksittäisen solun tasolla biologisesti epämääräisissä yhteisekspressioklustereissa, jotka eivät ole riippuvaisia kudokselle ominaisista transkriptiofaktoreista. AIRE-säätelyyn reagoivien geenien valikoituminen vaihtelee solukonteksteittain ja ymmärrys sitä ohjaavista tekijöistä on edelleen puutteellinen. AIRE ei sido DNA:ta sekvenssispesifisesti vaan on riippuvainen valmiustilaisista promoottoreista, joiden syntyyn katkosalttiit Z-DNA-motiivit osallistuvat. AIRE sitoutuu myös inaktiiviselle kromatiinille ominaiseen H3K4me0-histonimarkkeriin. AIRE ei säätele suoraan kaikkia kateenkorvan tuottamia kudosantigeeneja, vaan niitä tuotetaan myös AIRE-riippumattomasti. Ainakin Fezf2:n tiedetään säätelevän kudosantigeeniekspressiota AIREn rinnalla. Kateenkorvan kudosantigeenituotantoon osallistuvat myös AIREa aikaisemmassa kehitysvaiheessa ilmentäneet mimeettiset solut, jotka käyttävät hyväkseen kudoksille ominaisia transkriptio-ohjelmia. AIRE vaikuttaa epäsuorasti myös tähän osaan kudosantigeenien tuotannosta vaikuttamalla mimeettisten solujen kehitykseen. AIREn tolerogeeninen vaikutus ulottuu myös kateenkorvan ulkopuolelle. Se ilmentyy myeloidista alkuperää olevissa, sekundäärisissä lymfoidisissa elimissä sijaitsevissa soluissa, jotka kykenevät deletoimaan periferiaan karanneita autoreaktiivisia soluja AIRE-riippuvaisesti tuotettujen kudosantigeenien avulla. AIREn puuttuminen johtaa myös autoreaktiivisten B-solujen aktivoitumiseen ja elinspesifisten vasta-aineiden tuotantoon, koska B-solujen perifeerinen toleranssi nojaa toimivaan T-solutoleranssiin.