Peptidi-oligonukleotidikonjugaattien synteesi ja sovellukset

Abstract

Oligonukleotideilla on tutkittu olevan lupaavia terapeuttisia ominaisuuksia geneettisten ja epigeneettisten sairauksien hoidossa. Niiden käyttöä rajoittaa kuitenkin heikko kudoksiin kulkeutuminen ja soluunotto, jotka johtuvat suuresta molekyylikoosta ja mahdollisista varauksista. Tämän ongelman ratkaisemiseksi on kehitetty useita kuljettajamolekyylejä, kuten lipidejä, peptidejä, polymeerejä ja epäorgaanisia nanopartikkeleja. Solukalvon läpäisevät peptidit (CPP) ovat osoittautuneet erityisen lupaaviksi oligonukleotidien kuljettajina, sillä niillä on todettu olevan hyviä ominaisuuksia soluun sisäänoton ja kudoksiin kuljettamisen kannalta. Solukalvon läpäisevät peptidit voidaan liittää oligonukleotideihin joko ei-kovalenttisesti tai kovalenttisilla sidoksilla eli ns. linkkereillä, jolloin muodostuu peptidi-oligonukleotidikonjugaatteja (POC). Kyseisiä konjugaatteja voidaan syntetisoida monilla eri menetelmillä, jotka perustuvat joko post-synteettiseen konjugointiin tai vaiheittaiseen kiintokantajasynteesiin. Synteesimenetelmän valinta riippuu halutusta lopputuotteesta ja sen ominaisuuksista, jonka takia se pitää valita tapauskohtaisesti. Peptidi-oligonukleotidikonjugaatteja on tutkittu lääketieteellisissä sovelluksissa, joissa lupaavia tuloksia on saatu antibakteerisissa ja viruksia ehkäisevissä lääkkeissä, syöpähoidoissa sekä geeniterapiassa sairauksien, kuten Duchennen lihasdystrofian ja spinaalisen lihasatrofian, hoidossa. Tulevaisuudessa peptidi-oligonukleotidikonjugaatit voivat mahdollistaa yksilöllisempiä ja tarkemmin kohdennettuja hoitoja. Tällä hetkellä tutkimus keskittyy uusien, tehokkaampien ja helpompien synteesimenetelmien kehittämiseen sekä konjugaatteihin liittyvien biologisten haasteiden, kuten endosomaalisen vapautumisen ja kohdentumisen, parantamiseen.