iPSC-lähtöiset CAR-makrofagit kiinteiden kasvainten immunoterapiassa

Abstract

Adoptiiviset soluterapiat ovat yleisnimitys syövän immunoterapiahoidoille, jossa potilaan tai luovuttajan immuunisoluja eristetään laboratoriotuotantoa varten, minkä jälkeen muokatut ja monistetut solut palautetaan potilaaseen tyypillisesti infuusiona. Merkittävä edistysaskel tässä terapiamuodossa on kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) suunnittelu ja pääsy hyväksytyksi terapiamuodoksi CAR-T-soluterapian muodossa. Vaikka kyseinen hoitomuoto on osoittautunut tehokkaaksi hematologisissa syövissä, hoidon soveltaminen kiinteissä kasvaimissa on silti vaillinaista. Tämä johtuu mm. T-solujen heikosta kyvystä tunkeutua kasvaimeen, kasvaimen mikroympäristön (TME) immunosuppressiivisesta luonteesta, antigeeniheterogeenisyydestä sekä hoitoihin liittyvistä vakavista sivuvaikutuksista ja korkeista tuotantokustannuksista. Makrofagit ovat toisaalta synnynnäisen immuniteetin soluja, jotka luonnostaan hakeutuvat ja infiltroituvat kiinteisiin kasvaimiin. Vaikka TME:ssä esiintyvät makrofagit tyypillisesti muovautuvat fenotyyppiin, jossa ne edistävät syövän etenemistä, niiden suuri plastisuus käytännössä mahdollistaa solujen uudelleenohjelmoinnin. CAR-makrofagit (CAR-M) ovat uusimman sukupolven adoptiivinen soluterapia, jossa makrofagit muokataan ilmentämään synteettistä CAR-rakennetta. Tämän avulla ne voidaan suunnitella tarkasti tunnistamaan haluttuja syöpäsolujen antigeenejä ja tuhoamaan solut esimerkiksi fagosytoosin avulla. Tämän lisäksi CAR-makrofagit kykenevät taltuttamaan TME:n immunosuppressiivisen ympäristön erittämällä pro-inflammatorisia sytokiineja ja esittelemällä kohdeantigeenejä MHC-välitteisesti adaptiiviselle immuunijärjestelmälle. Vaikka CAR-makrofagit edustavat teoriassa lupaavaa lähestymistapaa kiinteiden kasvainten immunoterapiassa, niiden käyttöä rajoittavat autologisten soluterapioiden tuotantohaasteet. Potilaan omien solujen eristämiseen ja muokkaamiseen perustuvat prosessit ovat pääsääntöisesti hitaita ja kalliita. Ratkaisuja tähän rajoitteeseen on pyritty hakemaan indusoiduista pluripotenteista kantasoluista (iPSC). Koska makrofagit eivät aiheuta potilaissa käänteishyljintää (GvHD), iPSCteknologian avulla pystyttäisiin tuottamaan ”hyllyvalmiita” (off-the-shelf) CAR-makrofageja. CAR-makrofagien ainutlaatuiset kyvyt, kuten infiltroituminen TME:hen, syöpäsolujen suora tuhoaminen, kasvaimen mikroympäristön muokkaus sekä adaptiivisen immuunijärjestelmän aktivointi selkeästi erottavat ne aikaisemmista soluterapioista. Varhaiset Faasi1 -kliiniset kokeet ovat jo osoittaneet CAR-makrofagien turvallisuuden ja potentiaalin tilanteissa, joissa CAR-T-solut pääasiassa epäonnistuvat. Tulevaisuudessa iPSC lähtöiset CAR-makrofagit voisivat tarjota elinaikaa pidentävän hoitovaihtoehdon kiinteistä kasvaimista kärsiville potilaille.