Farmakokineettisten geenimuunnosten vaikutus liitännäislääkehoitona annetun dosetakselin aiheuttaman neutropenian riskiin ja hoidon tehoon suomalaisilla rintasyöpään sairastuneilla naisilla

Abstract

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpätyyppi ja Suomessa siihen sairastui vuonna 2015 yli 5000 naista. Suuri osa rintasyöpään sairastuneista saa leikkauksen jälkeen riskiarvion mukaan liitännäishoitona lääke- tai/ ja sädehoitoa. Liitännäislääkehoidolla pyritään varmistamaan paraneminen ja ehkäisemään sairauden uusiutuminen, joko paikallisesti tai metastaattisina etäpesäkkeinä.

Dosetakseli on toisen taksaanin, paklitakselin puolisynteettinen analogi, jonka esiaste eristetään euroopanmarjakuusen kuoresta. Dosetakseli on faasispesifinen solunjakautumista estävä aine, joka lisää tubuliiniproteiinien kertymistä mikrotubuluksiksi, joita se stabiloi ja estää niiden normaalia purkautumista. Seurauksena solun mitoosi estyy tubulusten liiallisen polymeroitumisen myötä ja niiden normaalin uudelleen järjestäytymisen häiriinnyttyä. Lopullinen vaikutus välittyy apoptoosin kautta.

Yleisin dosetakselin käyttöä rajoittava annosriippuvainen haitta on neutropenia, jonka riski tunnistettiin jo ensimmäisissä tutkimuksissa. Dosetakseli on kuitenkin osoittautunut tehokkaaksi rintasyövän ja muiden kiinteiden kasvainten liitännäislääkehoidossa. Herkkyyttä dosetakselin haitoille eri yksilöiden välillä ei kuitenkaan voida nykytiedon valossa ennakoida.

Neutropenia eli veren liuskatumaisten granulosyyttien liian vähäinen määrä altistaa infektioille. Neutrofiilimäärän lasku on oireeton ja oireet tulevat siihen liittyvistä infektioista. Neutropenian ainoa oire voi olla kuume, ja kuumeiseen neutropeniaan liittyy hoitamattomana merkittävä kuolleisuus. Rintasyöpäpotilaista noin 10 - 20 prosenttia sairastaa solusalpaajahoidon jälkeisen kuumeisen neutropenian.

Yksilöiden väliset perinnölliset erot voivat vaikuttaa käytännössä sairauden kaikkiin ulottuvuuksiin, kuten sairastumis- tai sairauden uusiutumisriskiin, hoitovasteeseen tai käytetyn lääkehoidon haittavaikutusriskiin. Lääkeaineiden farmakokinetiikkaan, farmakologiseen vaikutukseen sekä sairauden etenemiseen ja sairastumisriskiin liittyvät, haittavaikutuksille altistavat geenimuunnokset voivat selittää yksilöeroja lääkevasteessa.

Geeniperimän merkitystä dosetakselin vaikutusten yksilöeroihin ei ole aikaisemmin tutkittu suomalaisessa väestössä. Tässä tutkimuksessa tutkittiin farmakokinetiikkaan liittyvien geenimuunnosten vaikutusta dosetakselin aiheuttaman neutropenian riskiin.