Modulation of Signaling Molecules by Human Leucocyte Antigen B27; Special Reference to STAT1
Ruuska, Marja (2014-11-21)
Modulation of Signaling Molecules by Human Leucocyte Antigen B27; Special Reference to STAT1
Ruuska, Marja
(21.11.2014)
Annales Universitatis Turkuensis D 1144 Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-5916-7
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-5916-7
Kuvaus
Siirretty Doriasta
Tiivistelmä
Reactive arthritis (ReA) is an inflammatory joint disease, which belongs to the group of Spondyloarthritis (SpA). It may occur after infections with certain gram-negative bacteria such as Salmonella and Yersinia. SpAs are strongly associated with the human leucocyte antigen (HLA)-B27. Despite active research, the mechanism by which HLA-B27 causes disease susceptibility is still unknown. However, HLA-B27 has a tendency to misfold during assembly. It is possible that the misfolding of HLA-B27 could alter signaling pathways and/or molecules involved in inflammatory response in cells. We have earlier discovered that in HLA-B27-positive cells the interaction between the host and causative bacteria is disturbed. Our recent studies indicate that the expression of HLA-B27 may alter certain signaling molecules by disturbing their activation.
The aim of this study was to investigate whether the expression of HLA-B27 disturbs the signaling molecules, especially the phosphorylation of transcription factor STAT1. STAT1 is an important mediator of inflammatory responses. Our results show that the phosphorylation of the STAT1 is significantly altered in HLA-B27-expressing U937 monocytic cells compared with control cells. STAT1 tyrosine 701 is more strongly phosphorylated in HLAB27- expressing cells; whereas the phosphorylation of STAT1 serine 727 is prolonged. Phosphorylation of STAT1 was discovered to be dependent on protein kinase PKR. Furthermore, we found out that the expression of posttranscriptional gene regulator HuR was altered in HLA-B27-expressing cells. We also detected that HLA-B27-positive cells secrete more interleukin 6, which is an important mediator of inflammation. These results help to understand how HLA-B27 may confer susceptibility to SpAs. Reaktiivinen artriitti (ReA) on spondyloartriittien (SpA) ryhmään kuuluva niveltulehdussairaus.Se voi ilmetä tiettyjen bakteeritautien, kuten salmonellan ja yersinian aiheuttamien tulehdusten jälkitautina. Alttius sairastua ReA:iin ja muihin SpA:hin liittyy voimakkaasti yksilölliseen HLA-B27-kudostekijään. Aktiivisesta tutkimustyöstä huolimatta ei tiedetä millä mekanismilla HLA-B27 vaikuttaa sairastumisherkkyyteen. Tiedetään kuitenkin, että HLA-B27-molekyylillä on taipumus laskostua valmistumisvaiheessa epätäydellisesti. Tämä epätäydellinen laskostuminen saattaakin muuttaa sellaisia solunsisäisiä signalointireittejä ja/tai niihin osallistuvia molekyylejä, jotka vaikuttavat solun immuuni- ja tulehdusvasteisiin. Olemme aiemmin havainneet HLA-B27:n muuttavan isäntäelimistön ja bakteerin välistä vuorovaikutusta niin, että solujen kyky tappaa ja vastustaa Salmonella enteritidiksen lisääntymistä solujen sisällä on heikentynyt merkittävästi. Viimeaikaiset tulokset puolestaan osoittavat, että HLA-B27 vaikuttaa tiettyjen signalointiin osallistuvien molekyylien, kuten proteiinikinaasien p38 MAPK:n ja PKR:n, käyttäytymiseen poikkeavasti.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää kuinka HLA-B27 vaikuttaa tulehdusreaktiossa tärkeisiin solunsisäisiin signalointimolekyyleihin. Erityisesti tutkittiin tulehduksen kannalta merkittävän signalointimolekyylin, transkriptiotekijä STAT1:n aktivoitumista fosforyloitumalla. Tulokset osoittavat että soluissa, jotka ilmentävät HLA-B27-kudostekijää, STAT1:n aktivaatio on muuttunut merkittävästi kontrollisoluihin verrattuna. STAT1:n tyrosiini 701 -tähde on fosforyloitunut voimakkaammin HLA-B27-positiivisissa soluissa kuin kontrollisoluissa. STAT1:n seriini 727 -tähteen fosforylaatio on puolestaan pitkittynyt HLA-B27-positiivisissa soluissa. Lisäksi, STAT1:n fosforylaation havaittiin olevan riippuvaista infektioiden aikana aktivoituvasta PKR:stä. STAT1:den poikkeuksellisen aktivaation lisäksi huomasimme, että lähetti RNA:ta stabiloivan proteiinin, HuR:n, ilmeneminen on poikkeavaa HLA-B27-positiivisissa soluissa. Havaitsimme myös, että HLA-B27-positiiviset solut eritettävät huomattavasti enemmän tulehduksessa välittäjäaineena toimivaa interleukiini 6:tta kuin kontrollisolut. Saadut tulokset auttavat ymmärtämään niitä mekanismeja, joilla HLA-B27 vaikuttaa sairauden syntyyn. Kun taudin syntymekanismit ymmärretään paremmin, on mahdollista kehittää tehokkaampia lääkkeitä niveltulehdusten hoitoon.
The aim of this study was to investigate whether the expression of HLA-B27 disturbs the signaling molecules, especially the phosphorylation of transcription factor STAT1. STAT1 is an important mediator of inflammatory responses. Our results show that the phosphorylation of the STAT1 is significantly altered in HLA-B27-expressing U937 monocytic cells compared with control cells. STAT1 tyrosine 701 is more strongly phosphorylated in HLAB27- expressing cells; whereas the phosphorylation of STAT1 serine 727 is prolonged. Phosphorylation of STAT1 was discovered to be dependent on protein kinase PKR. Furthermore, we found out that the expression of posttranscriptional gene regulator HuR was altered in HLA-B27-expressing cells. We also detected that HLA-B27-positive cells secrete more interleukin 6, which is an important mediator of inflammation. These results help to understand how HLA-B27 may confer susceptibility to SpAs.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää kuinka HLA-B27 vaikuttaa tulehdusreaktiossa tärkeisiin solunsisäisiin signalointimolekyyleihin. Erityisesti tutkittiin tulehduksen kannalta merkittävän signalointimolekyylin, transkriptiotekijä STAT1:n aktivoitumista fosforyloitumalla. Tulokset osoittavat että soluissa, jotka ilmentävät HLA-B27-kudostekijää, STAT1:n aktivaatio on muuttunut merkittävästi kontrollisoluihin verrattuna. STAT1:n tyrosiini 701 -tähde on fosforyloitunut voimakkaammin HLA-B27-positiivisissa soluissa kuin kontrollisoluissa. STAT1:n seriini 727 -tähteen fosforylaatio on puolestaan pitkittynyt HLA-B27-positiivisissa soluissa. Lisäksi, STAT1:n fosforylaation havaittiin olevan riippuvaista infektioiden aikana aktivoituvasta PKR:stä. STAT1:den poikkeuksellisen aktivaation lisäksi huomasimme, että lähetti RNA:ta stabiloivan proteiinin, HuR:n, ilmeneminen on poikkeavaa HLA-B27-positiivisissa soluissa. Havaitsimme myös, että HLA-B27-positiiviset solut eritettävät huomattavasti enemmän tulehduksessa välittäjäaineena toimivaa interleukiini 6:tta kuin kontrollisolut. Saadut tulokset auttavat ymmärtämään niitä mekanismeja, joilla HLA-B27 vaikuttaa sairauden syntyyn. Kun taudin syntymekanismit ymmärretään paremmin, on mahdollista kehittää tehokkaampia lääkkeitä niveltulehdusten hoitoon.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2864]