From epithelial to mesenchymal: regulation of invasive cancer cell motility

Abstract

Metastasis is the main cause of death among cancer patients. In order to initiate the metastatic cascade cancer cells have to undergo epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). In EMT epithelial cells lose their cell-cell and cell-extracellular matrix (ECM) contacts and become more motile. The expression of the transcription factor Slug and of the mesenchymal intermediate filament vimentin is induced during EMT. Vimentin is often overexpressed in malignant epithelial cancers but the functional role of vimentin remains incompletely understood. In addition, kinases such as AKT and ERK are known to be involved in the regulation of EMT and cancer cell motility but the mechanisms underlining their functions are often unclear. Integrins are heterodimeric receptors that attach cells to the surrounding tissue and participate in regulating cell migration and invasion. Changes in integrin activity are linked to increased cell motility and further cancer metastasis.

The aim for my PhD studies was to investigate the role of cellular signalling pathways and vimentin in the regulation of cancer cell motility and EMT. Our results revealed that in prostate cancer the downregulation of AKT1 and AKT2, but not AKT3, induces activation of cell surface 1-integrins leading to enhanced cell adhesion, migration and invasion. In addition, our findings demonstrated a reciprocal regulatory interaction between vimentin and ERK2 facilitating ERK-mediated phosphorylation of Slug at serine-87 (S87) in breast cancer. Surprisingly, Slug S87 phosphorylation is dispensable for E-cadherin repression but essential for the induction of vimentin and Axl expression in early onset of EMT. Our findings reveal previously unknown mechanistic information of how prostate and breast cancer cell motility and disease progression is regulated

Epiteelisestä mesenkymaaliseksi: invasoivien syöpäsolujen liikkumisen säätely

Syövän leviäminen eli metastasointi ja etäpesäkkeiden muodostuminen on syöpäpotilaiden yleisin kuolinsyy. Jotta monivaiheinen metastasointi prosessi voi alkaa, syöpäsolujen on käytävä läpi epiteeli-mesenkyymimuutos (EMT). EMT prosessin aikana epiteelisolut menettävät solujen väliset kontaktinsa ja muuttuvat pahanlaatuisiksi mesenkyymisoluiksi. Transkriptiotekijä Slugin ja välikokoisten säikeiden proteiiniperheeseen kuuluvan vimentiinin ilmentyminen lisääntyy EMT prosessissa. Tämän lisäksi vimentiinin ilmentymisen tiedetään lisääntyneen pahanlaatuisissa epiteelisyövissä, mutta tämän merkitystä tai vimentiinin toiminnallista roolia ei tiedetä. AKT ja ERK kinaasien on näytetty osallistuvan EMT prosessin kannalta tärkeiden proteiinien säätelyyn, mutta yksityiskohtaisista säätelymekanismeista on vain vähän tietoa. Integriinit ovat solunpinnan tarttumisreseptoreita, jotka välittävät solujen kiinnittymistä toisiin soluihin tai solun ulkoiseen väliaineeseen. Niiden aktivoitumisen tiedetään olevan tärkeää solujen liikkumiselle ja siksi integriinien aktivoitumisen uskotaan osallistuvan syövän leviämiseen.

Väitöskirjatutkimukseni tavoitteena oli tutkia solujen signaloinnin ja solun tukirangan säieproteiini vimentiinin merkitystä syöpäsolujen liikkumisessa ja etäpesäkkeiden muodostuksessa. Tulokseni näyttävät eri AKT isomuotojen säätelevän eturauhassyöpäsolujen liikkumista eri tavoin. Saadut tulokset osoittavat sekä AKT1 että AKT2 kinaasin toiminnan estämisen lisäävän beta1-integriini aktiivisuutta ja edelleen johtavan eturauhassyöpäsolujen lisääntyneeseen migraatioon ja invaasioon. Sen sijaan AKT3 kinaasin toiminnan estäminen ei vaikuta näihin toimintoihin. Väitöskirjassani tutkittiin myös EMT prosessin säätelyä rintasyövässä. Saadut tulokset osoittavat, että vimentiinin ja ERK2 kinaasin välinen vuorovaikutus johtaa Slug transkriptiotekijän fosforylaatioon ERK spesifisesti. Tämä Slug seriini 87 kohdan fosforylaatio on tärkeää Slugin kyvylle indusoida vimentiinin ja Axl reseptorin ilmentymistä EMT prosessin alkuvaiheessa. Löydösten avulla saatiin uutta tietoa mekanismeista, jotka säätelevät eturauhas- ja rintasyöpäsolujen liikkumista ja metastasointia