Molecular patterns behind immunological and metabolic alterations in lysinuric protein intolerance
Kurko, Johanna (2016-03-05)
Molecular patterns behind immunological and metabolic alterations in lysinuric protein intolerance
Kurko, Johanna
(05.03.2016)
Annales Universitatis Turkuensis D 1220 Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-6400-0
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-6400-0
Kuvaus
Siirretty Doriasta
Tiivistelmä
Lysinuurinen proteiini-intoleranssi (LPI) on peittyvästi periytyvä sairaus, jossa kationisten aminohappojen pitoisuudet ovat plasmassa matalat ja virtsassa korkeat ja potilailla esiintyy proteiinialiravitsemusta, kasvuhäiriöitä ja hyperlipidemiaa. Joillekin potilaille kehittyy lisäksi immunologisia sekä munuais- ja keuhkotoimintojen komplikaatioita. Kaikilla suomalaispotilailla on sama LPIFin-mutaatio SLC7A7-geenissä, joka koodaa kationisten aminohappojen kuljetinta y+LAT1:tä.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää molekulaaristen tekijöiden vaikutusta taudin moninaisiin oireisiin, systeemisiä metabolia- ja lipiditason muutoksia sekä synnynnäisen immuniteetin vasteita LPI-potilailla. Kokoveren soluista ja plasmasta analysoitiin RNA-mikrosiruja ja kaasu- tai nestekromatografia-massaspektrometriatekniikoita käyttämällä transkriptomit, metabolomit ja lipidomit. Tollinkaltaisten reseptorien (TLR) signalointia tarkasteltiin monosyyteistä erilaistetuissa patogeeneille altistuneissa makrofageissa käyttämällä qRT-PCR:ää ja Luminex-teknologiaa.
Kokoveren soluista löydettiin aminohappokuljetukseen, immuunivasteisiin, apoptoosiin sekä maksa- ja munuaismetaboliareitteihin liittyviä transkripteja, joiden tasot olivat muuttuneet potilailla. Potilaiden ei-välttämättömien aminohappojen, triasyyliglyserolien ja rasvahappojen plasmapitoisuudet olivat kohonneet, kun taas fosfatidyylikoliinien ja lähes kaikkien välttämättömien aminohappojen pitoisuudet olivat alentuneet. Kahdeksan metaboliitin, pitkäketjuisten triasyyliglyserolien, kahden kemoatraktantin kemokiinin ja typpioksidin kohonneet plasmapitoisuudet korreloivat heikentyneen glomerulustoiminnan kanssa munuaistautia sairastavilla potilailla. Tulosten perusteella näyttää siltä, että LPI-potilailla on lisääntynyt autofagia, tulehdustila, oksidatiivinen stressi ja apoptoosi, jotka voivat johtaa maksan steatoosiin, toksisten aineiden kerääntymiseen veressä ja muuttuneeseen suolistomikrobien metaboliaan. Lisäksi LPI-makrofagien TLR2/1-, TLR4- ja TLR9-signaalivälitysreiteissä havaittiin muutoksia, jotka saattavat aiheuttaa synnynnäisen immuniteetin toimintahäiriöitä ja liiallisen vasteen bakteeri-infektioille mutta heikentyneen vasteen virus-DNA:lle.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää molekulaaristen tekijöiden vaikutusta taudin moninaisiin oireisiin, systeemisiä metabolia- ja lipiditason muutoksia sekä synnynnäisen immuniteetin vasteita LPI-potilailla. Kokoveren soluista ja plasmasta analysoitiin RNA-mikrosiruja ja kaasu- tai nestekromatografia-massaspektrometriatekniikoita käyttämällä transkriptomit, metabolomit ja lipidomit. Tollinkaltaisten reseptorien (TLR) signalointia tarkasteltiin monosyyteistä erilaistetuissa patogeeneille altistuneissa makrofageissa käyttämällä qRT-PCR:ää ja Luminex-teknologiaa.
Kokoveren soluista löydettiin aminohappokuljetukseen, immuunivasteisiin, apoptoosiin sekä maksa- ja munuaismetaboliareitteihin liittyviä transkripteja, joiden tasot olivat muuttuneet potilailla. Potilaiden ei-välttämättömien aminohappojen, triasyyliglyserolien ja rasvahappojen plasmapitoisuudet olivat kohonneet, kun taas fosfatidyylikoliinien ja lähes kaikkien välttämättömien aminohappojen pitoisuudet olivat alentuneet. Kahdeksan metaboliitin, pitkäketjuisten triasyyliglyserolien, kahden kemoatraktantin kemokiinin ja typpioksidin kohonneet plasmapitoisuudet korreloivat heikentyneen glomerulustoiminnan kanssa munuaistautia sairastavilla potilailla. Tulosten perusteella näyttää siltä, että LPI-potilailla on lisääntynyt autofagia, tulehdustila, oksidatiivinen stressi ja apoptoosi, jotka voivat johtaa maksan steatoosiin, toksisten aineiden kerääntymiseen veressä ja muuttuneeseen suolistomikrobien metaboliaan. Lisäksi LPI-makrofagien TLR2/1-, TLR4- ja TLR9-signaalivälitysreiteissä havaittiin muutoksia, jotka saattavat aiheuttaa synnynnäisen immuniteetin toimintahäiriöitä ja liiallisen vasteen bakteeri-infektioille mutta heikentyneen vasteen virus-DNA:lle.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2864]