Filopodia and stromal extracellular matrix as regulators of cancer cell invasion and growth
Kaukonen, Riina (2016-04-22)
Filopodia and stromal extracellular matrix as regulators of cancer cell invasion and growth
Kaukonen, Riina
(22.04.2016)
Annales Universitatis Turkuensis D 1225 Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-6444-4
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-6444-4
Kuvaus
Siirretty Doriasta
Tiivistelmä
Bidirectional exchange of information between the cancer cells and their environment is essential for cancer to evolve. Cancer cells lose the ability to regulate their growth, gain the ability to detach from neighboring cells and finally some of the cells disseminate from the primary tumor and invade to the adjacent tissue. During cancer progression, cells acquire features that promote cancer motility and proliferation one of them being increased filopodia number. Filopodia are dynamic actin-rich structures extending from the leading edge of migrating cells and the main function of these structures is to serve as environmental sensors. It is nowadays widely appreciated, that not only the cancer cells, but also the surrounding of the tumor – the tumor microenvironment- contribute to cancer cell dissemination and tumor growth. Activated stromal fibroblasts, also known as cancer-associated fibroblasts (CAFs) actively participate on tumor progression. CAFs are the most abundant cell type surrounding the cancer cells and they are the main cell type producing the extracellular matrix (ECM) within tumor stroma. CAFs secrete growth factors to promote tumor growth, direct cancer cell invasion as well as modify the stromal ECM architecture.
The aim of this thesis was to investigate the function of filopodia, particularly the role of filopodia-inducing protein Myosin-X (Myo10), in breast cancer cell invasion and metastasis. We found that Myo10 is an important regulator of basal type breast cancer spreading downstream of mutant p53. In addition, I investigated the role of CAFs and their secreted matrix on tumor growth. According to the results, CAF-derived matrix has altered organization and stiffness which induces the carcinoma cell proliferation via epigenetic mechanisms. I identified histone demethylase enzyme JMJD1a to be regulated by the stiffness and to participate in stiffness induced growth control. Filopodiat ja strooman soluväliaine syöpäsolujen leviämisen ja kasvun säätelijöinä
Normaalin kudoksen epiteelisolut ja sidekudos eivät ole suorassa kontaktissa, vaan niitä erottaa soluväliaineesta muodostunut tyvikalvo. Syövän muodostuessa ja sen edetessä syöpäsolut invasoivat tyvikalvon läpi sidekudokseen. Tyvikalvon alainen sidekudos sisältää pääosin sidekudossoluja (fibroblasteja) sekä niiden erittämää soluväliainetta. Soluväliaine on tärkeä solujen normaalin homeostasian säätelijä. Se säätelee solujen kiinnittymistä toisiinsa, solujen jakautumista sekä erilaistumista, eli prosesseja joiden säätely on eteenkin syövässä häiriintynyt.
Syövän ympärillä on havaittu ns. syöpäfibroblasteja, joiden tiedetään erittävän solujen kasvua sekä uudisveristuonten muodostusta lisääviä kasvutekijöitä ja sitä kautta vaikuttavan aktiivisesti syövän etenemiseen. Tutkimukseni tarkoitus oli tutkia muuttuuko sidekudossolujen soluväliaineen rakenne normaalien fibroblastien aktivoituessa syöpäfibroblasteiksi. Havaitsimme, että syöpäfibroblastien tuottama soluväliaineen rakenne oli muuttunut sekä sen jäykkyys lisääntynyt. Nämä muutokset yhdessä johtivat syöpäsolujen lisääntyneeseen kasvuun syöpäfibroblastien tuottamalla soluväliaineella normaaliin soluväliaineeseen verrattuna. Havaitsimme tämän eron johtuvan epigeneettisiä muutoksia säätelevän JMJD1a-entsyymin muuntuneesta säätelystä eri soluväliaineilla.
Syövän edetessä syöpäsolut leviävät lopulta veren- tai imusuonikierron kautta muualle elimistöön ja muodostavat etäpesäkkeitä. Solun sormimaissilla rakenteilla, filopodioilla, on todettu olevan tärkeä rooli etäpesäkkeiden muodostuksessa, sillä filopodioiden määrän on havaittu lisääntyvän syövässä ja vaikuttavan etenkin syöpäsolujen kykyyn liikkua. Myosin- X (Myo10) geenin tiedetään säätelevän filopodioiden muodostusta, mutta sen merkitystä syövän leviämisen säätelyssä ei ole aiemmin tutkittu. Havaitsimme, että Myo10 säätelee rintasyöpäsolujen liikkumista sekä solujen kykyä levitä ja muodostaa etäpesäkkeitä.
The aim of this thesis was to investigate the function of filopodia, particularly the role of filopodia-inducing protein Myosin-X (Myo10), in breast cancer cell invasion and metastasis. We found that Myo10 is an important regulator of basal type breast cancer spreading downstream of mutant p53. In addition, I investigated the role of CAFs and their secreted matrix on tumor growth. According to the results, CAF-derived matrix has altered organization and stiffness which induces the carcinoma cell proliferation via epigenetic mechanisms. I identified histone demethylase enzyme JMJD1a to be regulated by the stiffness and to participate in stiffness induced growth control.
Normaalin kudoksen epiteelisolut ja sidekudos eivät ole suorassa kontaktissa, vaan niitä erottaa soluväliaineesta muodostunut tyvikalvo. Syövän muodostuessa ja sen edetessä syöpäsolut invasoivat tyvikalvon läpi sidekudokseen. Tyvikalvon alainen sidekudos sisältää pääosin sidekudossoluja (fibroblasteja) sekä niiden erittämää soluväliainetta. Soluväliaine on tärkeä solujen normaalin homeostasian säätelijä. Se säätelee solujen kiinnittymistä toisiinsa, solujen jakautumista sekä erilaistumista, eli prosesseja joiden säätely on eteenkin syövässä häiriintynyt.
Syövän ympärillä on havaittu ns. syöpäfibroblasteja, joiden tiedetään erittävän solujen kasvua sekä uudisveristuonten muodostusta lisääviä kasvutekijöitä ja sitä kautta vaikuttavan aktiivisesti syövän etenemiseen. Tutkimukseni tarkoitus oli tutkia muuttuuko sidekudossolujen soluväliaineen rakenne normaalien fibroblastien aktivoituessa syöpäfibroblasteiksi. Havaitsimme, että syöpäfibroblastien tuottama soluväliaineen rakenne oli muuttunut sekä sen jäykkyys lisääntynyt. Nämä muutokset yhdessä johtivat syöpäsolujen lisääntyneeseen kasvuun syöpäfibroblastien tuottamalla soluväliaineella normaaliin soluväliaineeseen verrattuna. Havaitsimme tämän eron johtuvan epigeneettisiä muutoksia säätelevän JMJD1a-entsyymin muuntuneesta säätelystä eri soluväliaineilla.
Syövän edetessä syöpäsolut leviävät lopulta veren- tai imusuonikierron kautta muualle elimistöön ja muodostavat etäpesäkkeitä. Solun sormimaissilla rakenteilla, filopodioilla, on todettu olevan tärkeä rooli etäpesäkkeiden muodostuksessa, sillä filopodioiden määrän on havaittu lisääntyvän syövässä ja vaikuttavan etenkin syöpäsolujen kykyyn liikkua. Myosin- X (Myo10) geenin tiedetään säätelevän filopodioiden muodostusta, mutta sen merkitystä syövän leviämisen säätelyssä ei ole aiemmin tutkittu. Havaitsimme, että Myo10 säätelee rintasyöpäsolujen liikkumista sekä solujen kykyä levitä ja muodostaa etäpesäkkeitä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2869]