VMAT2 and GLP-1R targeting tracers for pancreatic beta cell imaging

Abstract

Diabetes is characterized by hyperglycemia associated with beta cell dysfunction in type 2 diabetes (T2D) or loss in type 1 diabetes (T1D). Positron emission tomography (PET) could provide a possibility for the in vivo imaging of beta cells. This could be used for pathogenetic studies and to monitor therapeutic interventions. Currently, such a radiotracer is not clinically available.

In this thesis, the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) were investigated as targets for beta cell imaging using [11C]DTBZ, [68Ga]NODAGA-exendin-4, [64Cu]NODAGA-exendin-4, [64Cu]NODAGA-MAL-exendin-4 and [18F]exendin-4. The biodistribution and kinetics of the radiotracers in healthy and T1D animals was investigated by in vivo PET/CT imaging and ex vivo radioactivity measurements. The spatial distribution of radioactivity in pancreatic tissue sections of experimental animals and humans was analyzed by autoradiography.

The results showed that [11C]DTBZ accumulation in pancreas is mainly nonspecific and does not represent specific binding to beta cells. [18F]exendin-4, on the other hand, is a promising candidate for beta cell imaging. [18F]exendin-4, produced at high specific activity, specifically labeled the islets in both human and rat pancreas, while exhibiting low binding in the exocrine pancreas. Unlike the metal-labeled exendin tracers investigated, excretion of [18F]exendin-4 via the kidneys was rapid, resulting in a relatively low estimated absorbed radiation dose.

In conclusion, [18F]exendin-4 is a promising radiotracer for beta cell imaging due to its specific labeling of the islets and concomitant low kidney retention. These properties make it suitable for further clinical development. For preclinical research, [64Cu]NODAGA-exendin-4, with its long radioactive half-life, is also a useful tool.

VMAT2 ja GLP-1R kohdentuvat merkkiaineet haiman beetasolujen kuvantamisessa

Diabetekselle on ominaista veren kohonnut glukoosipitoisuus sekä beetasolujen toimintahäiriö (T2D) ja tuhoutuminen (T1D). Positroniemissiotomografialla (PET) voitaisiin kuvantaa beetasoluja, edistää sairauden tutkimusta ja hoitokeinojen kehitystä. Tällä hetkellä ei ole olemassa merkkiainetta, jolla voitaisiin kuvantaa beetasoluja kliinisesti.

Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin vesikulaarista monoamiini transportteri 2 (VMAT2) kuljetusproteiinia ja glukagonin kaltaisen peptidi-1 reseptoriin (GLP-1R) kohdentuvaa kuvantamista. Tutkimuksessa hyödynnettiin [11C]DTBZ sekä [68Ga]NODAGA-exendin-4, [64Cu]NODAGA-exendin-4, [64Cu]NODAGA-MAL-exendin-4 ja [18F]exendin-4 merkkiaineita. Merkkiaineiden soveltuvuutta haiman beetasolujen kuvantamiseen tutkittiin merkkiaineen koko kehon jakaumana elävässä terveessä eläimessä ja T1D tautimallissa PET/CT kuvantamisella in vivo, kudosmittauksilla ex vivo sekä autoradiografialla radioaktiivisuuden paikkajakaumaa ihmisen ja rotan haimakudosleikkeillä.

Tutkimustulokset osoittivat, että [11C]DTBZ kertymä haimassa on epäspesifistä eikä kuvasta spesifistä sitoutumista beetasoluihin. Peptideistä [18F]exendin-4 sen sijaan on lupaava beetasolujen kuvantamiseen soveltuva merkkiaine. [18F]exendin-4 merkkiaineella saavutettiin korkea ominaisaktiivisuus, se leimasi saarekkeet sekä ihmisessä että rotassa ja sitoutui vain vähän haiman eksokriiniseen osaan. Toisin kuin metalli-leimatut peptidit, [18F]exen-din-4 eritettiin nopeasti munuaisten kautta virtsaan. [18F]exendin-4 säderasitus oli alhaisin.

[18F]exendin-4 on lupaava merkkiaine haiman beetasolukuvantamiselle. Korkea ominaisaktiivisuus, spesifinen sitoutuminen haiman saarekkeisiin ja alhainen munuaiskertymä tekevät [18F]exendin-4 merkkiaineesta lupaavan kliinistä kehitystä varten. [64Cu]NODAGA-exendin-4 sen sijaan soveltuu pitkän puoliintumisajan ansiosta työkaluksi prekliiniseen tutkimukseen.