Insulin resistance, cognition, and brain amyloid accumulation : an epidemiological and a positron emission tomography study

Abstract

Insulin resistance is a common phenomenon, closely associated with obesity, and defined as the inability of target tissues to respond normally to insulin. Insulin resistance typically precedes the onset of type 2 diabetes by several years. Type 2 diabetes is a risk factor for dementia and for Alzheimer´s disease (AD), the most common type of dementia. Some epidemiological studies suggest that insulin resistance increases the risk for dementia and AD, even in non-diabetic populations. In vitro and animal studies indicate that insulin resistance can contribute to the pathogenesis of AD through multiple different pathways.

This thesis was set out to explore the cross-sectional and longitudinal associations between insulin resistance and cognitive functioning in the Finnish large, nationwide Health 2000 survey, and its follow-up, Health 2011. The possible modulating effects of sex and apolipoprotein E ε4 genotype (APOEε4), the most significant genetic risk factor for sporadic AD, were of specific interest. The aim of this thesis was also to investigate whether midlife insulin resistance increases the risk for brain amyloid accumulation, which is considered an early sign of AD.

Insulin resistance was associated with poorer verbal fluency in women and in non-carriers of APOEε4 cross-sectionally (n=5935). Insulin resistance was an independent predictor of poorer verbal fluency performance after 11 years, and of a steeper decline in verbal fluency during the follow-up in both men and women, and in carriers and non-carriers of APOEε4 (n=3695). Midlife insulin resistance increased the risk for brain amyloid accumulation, measured with positron emission tomography (PET), after a 15-year follow-up (n=60). The risk was similar in both carriers and non-carriers of APOEε4.

These results indicate that midlife insulin resistance is an independent risk factor for cognitive decline, and for late-onset AD.

Insuliiniresistenssi, kognitio ja aivojen amyloidikertymä

Insuliiniresistenssi on tavallinen, keskivartalolihavuuteen liittyvä ilmiö, jolla tarkoitetaan eri kudosten heikentynyttä vastetta insuliinille. Insuliiniresistenssi edeltää tyypillisesti tyypin 2 diabeteksen puhkeamista vuosien ajan. Tyypin 2 diabetes lisää riskiä sairastua vanhuusiän muistisairauteen ja sen yleisimpään muotoon, Alzheimerin tautiin (AT). Joidenkin seurantatutkimusten perusteella insuliiniresistenssi lisäisi riskiä sairastua muistisairauteen myös henkilöillä, joille ei vielä ole kehittynyt tyypin 2 diabetesta. Insuliiniresistenssi voi vaikuttaa AT:lle tyypillisten aivomuutosten kehittymiseen useiden eri mekanismien kautta.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, onko insuliiniresistenssin ja muistin tai muiden tiedonkäsittelytoimintojen välillä yhteyttä väestötasolla, perustuen laajoihin Terveys 2000 ja 2011 -tutkimuksiin. Lisäksi selvitettiin, säätelevätkö sukupuoli ja/tai AT:n tavallisin geneettinen riskitekijä eli apolipoproteiini E -geenin ε4-geenimuoto (APOEε4) insuliiniresistenssin ja tiedonkäsittelytoimintojen välistä yhteyttä. Positroniemissiotomografia (PET)-kuvausten avulla tutkittiin, lisääkö keski-iän insuliiniresistenssi riskiä aivojen amyloidikertymälle, jota pidetään AT:n varhaisena merkkinä.

Tutkimuksessa osoitettiin, että insuliiniresistenssi oli yhteydessä heikompaan suoriutumiseen kielellistä sujuvuutta mittaavassa testissä poikkileikkausaineistossa (n=5935). Tämä yhteys havaittiin vain naisilla, ja vain niillä, jotka eivät kantaneet APOEε4-geenimuotoa. Sen sijaan 11 vuoden seurannassa insuliiniresistenssi ennusti heikompaa suoriutumista ko. testissä sekä naisilla että miehillä, APOEε4-geenimuodosta riippumatta (n=3695). Keski-iän insuliiniresistenssi lisäsi myös riskiä aivojen amyloidikertymälle 15 vuoden seurannassa APOEε4-geenimuodosta riippumatta (n=60).

Löydösten perusteella näyttää siltä, että keski-iän insuliiniresistenssi on itsenäinen tiedonkäsittelytoimintojen heikentymisen ja AT:n riskitekijä.