Inhaled xenon neuro- and cardioprotection following out-of-hospital cardiac arrest. A randomized, controlled trial

Abstract

Cardiac arrest leads often to death or permanent neurological damage, despite prompt advanced life support and resuscitation. Ischaemia-reperfusion injury persists, although circulation and cardiac function has been restored. The most vulnerable organs for hypoxemia and reperfusion injury are the brain and heart. The only proven intervention against ongoing ischaemia-reperfusion injury is targeted temperature management to core temperature of 33–36 C for 24 hours after cardiac arrest. Still, at least on average third of the succesfully from ventricular fibrillation-generated cardiac arrest resuscitated patients die, particularly to hypoxic-ischaemic brain injury.

The noble gas xenon is an anaesthetic gas, which has been demonstrated in preclinical animal models to attenuate posthypoxic brain and myocardial injury. Xenon has many properties of ”an ideal anaesthetic”, but being so scarce and laborous to extract makes it expensive.

In this clinical trial, the standard-of-care after out-of-hospital cardiac arrest, targeted temperature management to 33 °C for 24 hours, was compared to hypothermia supplemented with inhaled xenon for 24 hours. Both study groups consisted of 55 cardiac arrest victims and the postarrest care was identical in both groups and in accordance with current international guidelines.

Cerebral hypoxic-ischaemic injury was assessed with brain diffusion tensor magnetic resonance imaging after rewarming. Fractional anistrophy (FA) value corresponds to the microintegrity of brain white matter tracts and is diminished after injury. Cardiac troponin-T is a marker of cardiomyocyte injury, which was serially assessed during 72 hours following resuscitation.

The main findings of this study were, that combining inhaled xenon and therapeutic hypothermia in cardiac arrest patients was safe and feasible. The combination of xenon and hypothermia significantly attenuated brain white matter injury illustrated with higher FA-values. After adjustements for age, sex, study site, primary coronary percutaneous intevention (PCI) and noradrenaline dose, Troponin-T values were lower at 72 hours post OHCA in the xenon group corresponding to an mitigating effect in myocardial injury. These results translate to significant neuro- and cardioprotection against ongoing ischaemia-reperfusion injury by xenon inhalation combined with hypothermia.

The overall mortality in this study was 30,9 %. The study was underpowered to demonstrate differences in outcome or functional neurological recovery.

Sydänpysähdys johtaa viiveettä aloitetusta elvytyksestä huolimatta usein potilaan kuolemaan tai vakavaan neurologiseen vammautumiseen. Hapenpuutteen ja reperfuusion aiheuttama kudosvaurio jatkuu, vaikka verenkierto ja sydämen toiminta onnistutaan elvytystoimin palauttamaan. Erityisen alttiita hapenpuutteelle ja reperfuusiovauriolle ovat aivot ja sydän. Ainoa tehokkaaksi todettu reperfuusiovaurion hoito on potilaan jäähdyttäminen 33 – 36 C lämpötilaan vuorokaudeksi elvytyksen jälkeen. Hoidosta huolimatta noin kolmannes onnistuneesti kammiovärinästä elvytetyistä potilaista kuolee, tavallisimmin hapenpuuteaivovaurion seurauksiin.

Jalokaasu ksenon on anestesiakaasu, jonka on tämän lisäksi lukuisissä prekliinisissä eläintutkimuksissa todettu vähentävän hermo- ja sydänlihaskudoksen vauriota hapenpuutteen jälkeen. Ksenon-anestesialla on monia ihanteellisen anestesian piirteitä, mutta sen käytettävyyttä rajoittaa kaasun harvinaisuus ja työläs puhdistamisprosessi, minkä takia ksenon on kallista.

Tässä tutkimuksessa verrattiin vakiintunutta sydänpysähdyspotilaan jatkohoitoa teho-osastolla – vuorokauden jäähdytyshoitoa – jäähdytyshoitoon ja samanaikaiseen ksenon-kaasun hengittämiseen yhteensä 110:llä onnistuneesti kammiovärinästä elvytetyillä potilailla. Näiden kahden tutkimusryhmän potilaita (55 potilasta kummassakin ryhmässä) hoidettiin muuten samankaltaisesti noudattaen viimeisimpiä kansainvälisiä suosituksia sydänpysähdyksestä elvytettyjen jatkohoidossa.

Keskushermoston hapenpuutevauriota arvioitiin potilaan normaaliin lämpötilaan lämmittämisen jälkeen aivojen magneettitutkimuksen diffuusiotensorikuvauksen fraktioidun anisotrofia (FA) -arvon perusteella, jonka pieneneminen viittaa aivojen valkean aineen vaurioon ja mikrointegraation hajoamiseen. Sydänpysähdyksen jälkeistä sydänvauriota arvioitiin sydänlihassoluvaurion merkkiaineen troponiini-T:n muutosten perusteella.

Tutkimuksen perusteella ksenonin ja jäähdytyshoidon yhdistelmä oli turvallista ja hengitys ja verenkierto olivat hoidon aikana vakaita myös juuri elvytetyillä sydänpysähdyspotilailla, joilla valtaosalla oli merkittävä sepelvaltimotauti. Ksenon-yhdistelmähoito vähensi merkitsevästi aivojen valkean aineen vauriota magneettikuvauksen FA-arvoja verrattaessa. Myös sydänlihaksen vauriomerkkiaineen, troponiini-T:n arvot vähenivät elvytystä seuranneen 72 tunnin kuluessa merkitsevästi, sopien pienempään sydänlihasvaurioon yhdistelmähoitoa saaneessa tutkimusryhmässä. Nämä tulokset viittaavat ksenonin merkittävään neuro- ja kardioprotektiiviseen vaikutukseen käynnissä olevan hapenpuute-reperfuusiovaurion rajoittamisessa.

Tutkimuspotilaiden kuolleisuus oli 30,9 %. Hoitoryhmien koko oli liian pieni merkitsevän eron havainnointiin henkiinjäämisessä tai toiminnallisessa neurologisessa selviytymisessä.