Metformin, metabolomics and inflammation in gestational diabetes

Abstract

Gestational diabetes is a common pregnancy complication that increases the risk of adverse pregnancy outcomes and predicts long-term metabolic morbidity for the mother and the offspring. Gestational diabetes is treated with lifestyle modifications and metformin or insulin if needed. Besides hyperglycemia, gestational diabetes is associated with broad disturbances in lipid and amino acid metabolism and lowgrade inflammation. The effects of metformin on these changes compared to insulin are not fully known.

In this secondary analysis of a previous randomized trial in gestational diabetes, the effects of metformin (n = 110) and insulin (n = 107) treatments were studied on the maternal metabolome, inflammatory marker profile and insulin-like growth factor-binding protein-1 phosphoisoforms. Patients (n = 126) not requiring antihyperglycemic medication were included as a reference group at the time of randomization to medical treatment groups. Umbilical cord blood samples were drawn after delivery in all three groups to study the effects of metformin on the fetal metabolome.

Metformin treatment led to a greater increase in maternal serum alanine, total triglycerides, very low-density lipoprotein triglycerides and total fatty acids than insulin. In the cord serum metabolome, only alanine was significantly higher in the metformin group. Maternal lipids, very low-density lipoprotein cholesterol and the apolipoprotein B to A-1 ratio in particular, were related to an increased birth weight and these associations were stronger in the metformin group than the insulin group. In cord blood, omega-6 fatty acids were positively and omega-3 fatty acids inversely associated with birth weight. Metformin had no effects on fetal ketones or fetal lipid metabolism.

In conclusion, insulin treatment of gestational diabetes may be more effective than metformin in ameliorating maternal dyslipidemia, although birth weight and other pregnancy outcomes were similar among the study groups. Our results suggest that the maternal metabolome could be helpful in identifying patients who benefit the most from metformin or insulin treatment. The long-term implications of elevated cord serum alanine merits further study.

<b>Metformiini, metabolomiikka ja inflammaatio raskausdiabeteksessa</b>

Raskausdiabetes on yleinen ongelma, joka lisää raskauden riskejä sekä ennustaa äidin ja lapsen myöhempää sairastavuutta. Raskausdiabetesta hoidetaan elintapamuutoksin sekä tarvittaessa lääkehoidolla. Korkean verensokerin lisäksi raskausdiabetekseen liittyy rasva- ja aminohappoaineenvaihdunnan sekä matalaasteisen tulehduksen häiriöitä. Toistaiseksi metformiinin vaikutuksia näihin muutoksiin insuliinihoitoon verrattuna ei kunnolla tunneta.

Tässä aiemman satunnaistetun tutkimuksen jatkoanalyysissa verrattiin raskausdiabeteksen metformiini- (n = 110) ja insuliinihoitojen (n = 107) vaikutuksia äidin aineenvaihdunnan molekyyleihin (metabolomiin), tulehdusmerkkiaineisiin ja insuliinin kaltaista kasvutekijää sitovaan proteiini 1:een. Lääkehoidon aloitusvaiheen vertailuun otetiin myös potilaita (n = 126), jotka eivät tarvinneet verenglukoosia alentavaa lääkitystä. Napanuoraverinäytteet otettiin synnytyksen jälkeen kaikissa kolmessa ryhmässä metformiinin vaikutusten tutkimiseksi.

Metformiinihoidetuilla äideillä seerumin alaniinin, triglyseridien kokonaismäärän, erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien triglyseridien sekä rasvahappojen kokonaismäärän pitoisuudet nousivat enemmän kuin insuliinihoidetuilla. Napaveren metabolomissa ainoastaan alaniini oli merkitsevästi korkeampi metformiiniryhmässä. Äidin verenkierrossa erityisesti erittäin matalatiheyksisen lipoproteiinin kolesteroli sekä apolipoproteiini B:n ja A-1:n suhde olivat yhteydessä korkeampaan syntymäpainoon ja nämä yhteydet olivat vahvempia metformiiniryhmässä. Napaveressä omega-6-rasvahapot liittyivät korkeampaan ja omega-3-rasvahapot matalampaan syntymäpainoon. Metformiinilla ei ollut vaikutuksia sikiön ketoneihin tai rasva-aineenvaihduntaan.

Raskausdiabeteksen insuliinihoito metformiiniin verrattuna saattaa olla tehokkaampi äidin rasva-aineenvaihdunnan muutosten lieventämisessä, vaikka syntymäpainoissa tai raskauskomplikaatioissa ei ollut eroja ryhmien välillä. Tulokset viittaavat siihen, että tulevaisuudessa äidin metabolomista voisi olla apua niiden potilaiden tunnistamisessa, jotka hyötyvät ensisijaisesti joko metformiini- tai insuliinihoidosta. Kohonneen napaveren alaniinin mahdolliset vaikutukset lasten myöhempään terveyteen vaativat lisätutkimuksia.