Interaction of filovirus proteins with RIG-I signaling pathways
He, Felix (2022-06-10)
Interaction of filovirus proteins with RIG-I signaling pathways
He, Felix
(10.06.2022)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-8900-3
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-8900-3
Tiivistelmä
Filovirus family consist of highly pathogenic negative-strand RNA viruses that are characterized by their filamentous virion structure. The main focus in previous research has been on ebolaviruses and marburgviruses due to the large epidemics caused by them. Host innate immune system and interferon responses play a vital role in restriction of viral infections. One of the reasons for the high lethality of filovirus infections is their ability to effectively suppress host antiviral responses by different viral proteins and mechanisms.
The aims of this project was to systematically analyze innate immune antagonistic functions of filovirus proteins and identify filovirus encoded proteins that specifically inhibit interferon (IFN) gene expression in model cell systems. The study showed that filoviruses interfere with host innate immune responses by inhibiting retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors (RLRs) RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5). Several filovirus VP24 proteins inhibit the expression of type I and III IFN genes.
In Study I we produced recombinant proteins for Ebola virus and compared the adjuvant effect of AS03 and FCA in immunizing rabbits and guinea pigs to find that both systems are comparable in antibody response. Study II showed a new function for EBOV VP24 as it inhibits type III IFN-λ1 gene expression. In Study III we expanded these findings to cover nine filoviruses and compared their inhibition of IFN-ß and IFN- λ1 promoter activation and localization in the nucleus. Differences considering VP24 localization and inhibition of interferon gene expression were found between filovirus VP24 proteins.
In summary, these results add to the knowledge on basic filovirus biology and open a door for future drug development as VP24 plays a significant role in filovirus life cycle and could be utilized as a target protein for further innovations. --
Filovirukset ovat negatiivi-juosteisia RNA viruksia, joiden viruspartikkelit ovat rakenteeltaan filamenttisia. Aiempi tutkimus on keskittynyt pääasiassa ebolaviruksiin ja marburgviruksiin, sillä nämä viruslajit ovat aiheuttaneet ajoittain laajojakin epidemioita paikallisesti. Luontainen immuniteettivaste ja interferonivaste ovat keskeisessä roolissa virusinfektion torjunnassa. Filovirusten vaarallisuus pohjautuukin näiden reaktioiden vaimentamiseen.
Väitöskirjan tavoite on systemaattisesti tarkastella filovirusten proteiinien aiheuttamia spesifisiä vaikutuksia interferonin geeniekspression vaimentamissa. Tutkimus osoitti filovirusten heikentävän luontaista immuniteettivastetta vähentämällä RIG-I:n kaltaisten reseptorien aktivoitumista johtaen heikentyneeseen interferonivasteeseen. Monet filoviruksen VP24 proteiinit vaikuttivat tyypin I ja III interferoni-geeniekspressioon.
Ensimmäisessä osatyössä tuotimme Ebolaviruksen proteiineja ja vertailimme kahden eri adjuvanttimenetelmän (AS03 ja FCA) eroja immunisoiduissa kaneissa ja marsuissa. Molemmat menetelmät tuottivat tehokkaasti vasta-aineita. Toisessa osatyössä havaitsimme uuden mekanismin EBOV VP24 proteiinille, sillä VP24 esti tyypin III IFN-λ1 geeniekspressiota. Kolmannessa osatyössä laajensimme tutkimusasetelmaamme kaikkiin saatavilla oleviin filovirus VP24 proteineihin ja tutkimme näiden vaikutusta IFN-ß ja IFN-λ1 vasteeseen. Lisäksi selvitimme VP24 proteiinien tumalokalisaation ja interferoni geeniekspressioiden erot filovirus VP24 proteiinien välillä.
Väitöskirjan havaitsemat uudet ilmiöt tuovat filovirusten elämänkaareen ja molekyylibiologiaan uutta tutkimustietoa. Nämä mekanismit tarjoavat paremman mahdollisuuden tulevaisuuden lääkekehityksen kannalta, sillä VP24 on mahdollinen spesifi kohde tulevaisuuden lääkeinnovaatioissa.
The aims of this project was to systematically analyze innate immune antagonistic functions of filovirus proteins and identify filovirus encoded proteins that specifically inhibit interferon (IFN) gene expression in model cell systems. The study showed that filoviruses interfere with host innate immune responses by inhibiting retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors (RLRs) RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5). Several filovirus VP24 proteins inhibit the expression of type I and III IFN genes.
In Study I we produced recombinant proteins for Ebola virus and compared the adjuvant effect of AS03 and FCA in immunizing rabbits and guinea pigs to find that both systems are comparable in antibody response. Study II showed a new function for EBOV VP24 as it inhibits type III IFN-λ1 gene expression. In Study III we expanded these findings to cover nine filoviruses and compared their inhibition of IFN-ß and IFN- λ1 promoter activation and localization in the nucleus. Differences considering VP24 localization and inhibition of interferon gene expression were found between filovirus VP24 proteins.
In summary, these results add to the knowledge on basic filovirus biology and open a door for future drug development as VP24 plays a significant role in filovirus life cycle and could be utilized as a target protein for further innovations.
Filovirukset ovat negatiivi-juosteisia RNA viruksia, joiden viruspartikkelit ovat rakenteeltaan filamenttisia. Aiempi tutkimus on keskittynyt pääasiassa ebolaviruksiin ja marburgviruksiin, sillä nämä viruslajit ovat aiheuttaneet ajoittain laajojakin epidemioita paikallisesti. Luontainen immuniteettivaste ja interferonivaste ovat keskeisessä roolissa virusinfektion torjunnassa. Filovirusten vaarallisuus pohjautuukin näiden reaktioiden vaimentamiseen.
Väitöskirjan tavoite on systemaattisesti tarkastella filovirusten proteiinien aiheuttamia spesifisiä vaikutuksia interferonin geeniekspression vaimentamissa. Tutkimus osoitti filovirusten heikentävän luontaista immuniteettivastetta vähentämällä RIG-I:n kaltaisten reseptorien aktivoitumista johtaen heikentyneeseen interferonivasteeseen. Monet filoviruksen VP24 proteiinit vaikuttivat tyypin I ja III interferoni-geeniekspressioon.
Ensimmäisessä osatyössä tuotimme Ebolaviruksen proteiineja ja vertailimme kahden eri adjuvanttimenetelmän (AS03 ja FCA) eroja immunisoiduissa kaneissa ja marsuissa. Molemmat menetelmät tuottivat tehokkaasti vasta-aineita. Toisessa osatyössä havaitsimme uuden mekanismin EBOV VP24 proteiinille, sillä VP24 esti tyypin III IFN-λ1 geeniekspressiota. Kolmannessa osatyössä laajensimme tutkimusasetelmaamme kaikkiin saatavilla oleviin filovirus VP24 proteineihin ja tutkimme näiden vaikutusta IFN-ß ja IFN-λ1 vasteeseen. Lisäksi selvitimme VP24 proteiinien tumalokalisaation ja interferoni geeniekspressioiden erot filovirus VP24 proteiinien välillä.
Väitöskirjan havaitsemat uudet ilmiöt tuovat filovirusten elämänkaareen ja molekyylibiologiaan uutta tutkimustietoa. Nämä mekanismit tarjoavat paremman mahdollisuuden tulevaisuuden lääkekehityksen kannalta, sillä VP24 on mahdollinen spesifi kohde tulevaisuuden lääkeinnovaatioissa.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2869]