The role of complement factors D and I in cutaneous squamous cell carcinoma
Rahmati Nezhad, Pegah (2023-09-30)
The role of complement factors D and I in cutaneous squamous cell carcinoma
Rahmati Nezhad, Pegah
(30.09.2023)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9428-1
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9428-1
Tiivistelmä
The most prevalent metastatic skin cancer is keratinocyte-derived cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC), the incidence of which is growing worldwide. Although the most common mutations in cSCC have been identified, its molecular pathogenesis is yet to be completely understood. At present, there are no biomarkers or therapeutic targets for high-risk cSCCs. Inflammation is part of the cSCC microenvironment. The complement system is the backbone of innate immune defense, and regulates immune and inflammatory responses.
In this study, the role of two complement components in cSCC progression was investigated. Additionally, the complement-targeted therapeutics under clinical and preclinical trials were comprehensively reviewed. Elevation of complement factor D (FD) expression was revealed in cSCC cells and cSCC tumors. The immunohistochemistry (IHC) analysis showed more intense FD labeling in invasive margins of human cSCC xenograft tumors, and in cytoplasm of tumor cells in recessive dystrophic epidermolysis bullosa-associated SCC, cSCC metastases, and metastatic and primary cSCCs vs. cSCC in situ, actinic keratosis and normal skin. Targeted inhibition of FD by small-molecule FD inhibitor danicopan (ACH-4471) suppressed ERK1/2 activation and proliferation of cultured cSCC cells. Furthermore, knockdown of complement factor I (FI) downregulated MMP-2 and -13 expressions by cSCC cells in vitro and in vivo, and inhibited invasion of cSCC cells in culture. FI overexpression upregulated the expression of MMP-2 and -13, increased ERK1/2 activation, and enhanced proliferation and invasion capacity of cSCC cells in vitro.
In conclusion, autocrine FD and FI promote the development and progression of cSCC, and can be identified as potential biomarkers and promising therapeutic targets in invasive cSCC. Besides, for the first time, the results propose smallmolecule FD inhibitor danicopan as a highly specific and sensitive drug for precision cSCC therapy. Komplementin tekijöiden D ja I rooli ihon okasolusyövässä
Yleisin metastaattinen ihosyöpä on keratinosyyteistä peräisin oleva ihon levyepiteelisyöpä (cSCC), jonka ilmaantuvuus kasvaa maailmanlaajuisesti. Vaikka cSCC:n yleisimmät mutaatiot on tunnistettu, sen molekyylipatogeneesiä ei ole vielä täysin ymmärretty. Tällä hetkellä ei ole olemassa biomarkkereita tai terapeuttisia kohteita korkean riskin cSCC:lle. Tulehdus on osa cSCC-mikroympäristöä. Komplementtijärjestelmä on synnynnäisen immuunipuolustuksen selkäranka ja säätelee immuuni- ja tulehdusvasteita.
Tässä tutkimuksessa tutkittiin kahden komplementtikomponentin roolia cSCC:n etenemisessä. Lisäksi kliinisissä ja prekliinisissä tutkimuksissa komplementtikohdistetut lääkkeet arvioitiin kattavasti. Komplementtitekijä D:n (FD) ilmentymisen kohoaminen paljastettiin cSCC-soluissa ja cSCC-kasvaimissa. Immunohistokemiallinen (IHC) analyysi osoitti voimakkaampaa FD-leimausta ihmisen cSCC-ksenograft-kasvainten invasiivisilla marginaaleilla ja kasvainsolujen sytoplasmassa resessiivisessä dystrofisessa epidermolyysissä, bullosa-assosioituneessa SCC:ssä, cSCC-etäpesäkkeissä sekä metastaattisissa ja primaarisissa cSCC:issä vs. in situ cSCC:t, aktiiniset keratoosit keratoosit ja normaali iho. FD:n kohdennettu esto pienimolekyylisellä FD-estäjän danikopaanilla (ACH-4471) tukahdutti ERK1/2-aktivaation ja viljeltyjen cSCC-solujen lisääntymisen. Lisäksikomplementtitekijä I:n (FI) hiljentäminen vähensi cSCC-solujen MMP-2:n ja -13:n ilmentymistä in vitro ja in vivo, ja esti cSCC-solujen invaasiota viljelmässä. FI:n yliekspressio lisäsi MMP-2:n ja -13:n ilmentymistä, lisäsi ERK1/2-aktivaatiota ja tehosti cSCC-solujen proliferaatio- ja invaasiokapasiteettia in vitro.
Yhteenvetona voidaan todeta, että autokriininen FD ja FI edistävät cSCC:n kehittymistä ja etenemistä, ja ne voidaan tunnistaa mahdollisiksi biomarkkereiksi ja lupaaviksi terapeuttisiksi kohteiksi invasiivisessa cSCC:ssä. Lisäksi ensimmäistä kertaa tulokset ehdottavat pienimolekyylistä FD-estäjää danikopaania erittäin spesifiseksi ja herkäksi lääkkeeksi täsmälliseen cSCC-hoitoon.
In this study, the role of two complement components in cSCC progression was investigated. Additionally, the complement-targeted therapeutics under clinical and preclinical trials were comprehensively reviewed. Elevation of complement factor D (FD) expression was revealed in cSCC cells and cSCC tumors. The immunohistochemistry (IHC) analysis showed more intense FD labeling in invasive margins of human cSCC xenograft tumors, and in cytoplasm of tumor cells in recessive dystrophic epidermolysis bullosa-associated SCC, cSCC metastases, and metastatic and primary cSCCs vs. cSCC in situ, actinic keratosis and normal skin. Targeted inhibition of FD by small-molecule FD inhibitor danicopan (ACH-4471) suppressed ERK1/2 activation and proliferation of cultured cSCC cells. Furthermore, knockdown of complement factor I (FI) downregulated MMP-2 and -13 expressions by cSCC cells in vitro and in vivo, and inhibited invasion of cSCC cells in culture. FI overexpression upregulated the expression of MMP-2 and -13, increased ERK1/2 activation, and enhanced proliferation and invasion capacity of cSCC cells in vitro.
In conclusion, autocrine FD and FI promote the development and progression of cSCC, and can be identified as potential biomarkers and promising therapeutic targets in invasive cSCC. Besides, for the first time, the results propose smallmolecule FD inhibitor danicopan as a highly specific and sensitive drug for precision cSCC therapy.
Yleisin metastaattinen ihosyöpä on keratinosyyteistä peräisin oleva ihon levyepiteelisyöpä (cSCC), jonka ilmaantuvuus kasvaa maailmanlaajuisesti. Vaikka cSCC:n yleisimmät mutaatiot on tunnistettu, sen molekyylipatogeneesiä ei ole vielä täysin ymmärretty. Tällä hetkellä ei ole olemassa biomarkkereita tai terapeuttisia kohteita korkean riskin cSCC:lle. Tulehdus on osa cSCC-mikroympäristöä. Komplementtijärjestelmä on synnynnäisen immuunipuolustuksen selkäranka ja säätelee immuuni- ja tulehdusvasteita.
Tässä tutkimuksessa tutkittiin kahden komplementtikomponentin roolia cSCC:n etenemisessä. Lisäksi kliinisissä ja prekliinisissä tutkimuksissa komplementtikohdistetut lääkkeet arvioitiin kattavasti. Komplementtitekijä D:n (FD) ilmentymisen kohoaminen paljastettiin cSCC-soluissa ja cSCC-kasvaimissa. Immunohistokemiallinen (IHC) analyysi osoitti voimakkaampaa FD-leimausta ihmisen cSCC-ksenograft-kasvainten invasiivisilla marginaaleilla ja kasvainsolujen sytoplasmassa resessiivisessä dystrofisessa epidermolyysissä, bullosa-assosioituneessa SCC:ssä, cSCC-etäpesäkkeissä sekä metastaattisissa ja primaarisissa cSCC:issä vs. in situ cSCC:t, aktiiniset keratoosit keratoosit ja normaali iho. FD:n kohdennettu esto pienimolekyylisellä FD-estäjän danikopaanilla (ACH-4471) tukahdutti ERK1/2-aktivaation ja viljeltyjen cSCC-solujen lisääntymisen. Lisäksikomplementtitekijä I:n (FI) hiljentäminen vähensi cSCC-solujen MMP-2:n ja -13:n ilmentymistä in vitro ja in vivo, ja esti cSCC-solujen invaasiota viljelmässä. FI:n yliekspressio lisäsi MMP-2:n ja -13:n ilmentymistä, lisäsi ERK1/2-aktivaatiota ja tehosti cSCC-solujen proliferaatio- ja invaasiokapasiteettia in vitro.
Yhteenvetona voidaan todeta, että autokriininen FD ja FI edistävät cSCC:n kehittymistä ja etenemistä, ja ne voidaan tunnistaa mahdollisiksi biomarkkereiksi ja lupaaviksi terapeuttisiksi kohteiksi invasiivisessa cSCC:ssä. Lisäksi ensimmäistä kertaa tulokset ehdottavat pienimolekyylistä FD-estäjää danikopaania erittäin spesifiseksi ja herkäksi lääkkeeksi täsmälliseen cSCC-hoitoon.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2869]