Identifying novel hereditary prostate cancer predisposing genes in Finnish high-risk prostate cancer cohort and families

Abstract

Prostate cancer (PCa) is the most common cancer in Finnish men. In hereditary prostate cancer (HPCa), PCa is characterized by at least three cases in first-degree relatives and early age at onset. Several genetic risk variants have been identified, but a large portion of its heritability remains unexplained. The aim of this study was to explain part of this missing heritability by identifying novel germline variants not previously linked to PCa.

This study investigated five novel variants not previously linked to PCa: TP63 rs190865056, ZBTB46 rs34785134, PASK rs35129131, LETM1 rs62623389, and IQGAP2 rs34592828, selected from the WGS data of 71 indexes of Finnish high-risk HPCa families. In HPCa high-risk families, a generalized linear mixed model (GLMM) was used to compare the prevalence of the variants in men with or without PCa considering their relatedness, and a family-based association test (FBAT) to analyze whether genetic variants are transmitted to HPCa family members more often than expected. Fisher’s exact test was used to compare the variants frequencies in a positive cohort of PCa patients (TPCC sample collection) with family history of PCa and HBOC to those of a general Finnish population (FinnGen), PCa cases from a Finnish GWAS (FinnGen), and a negative subset cohort of TPCC PCa patients without family history of PCa or HBOC.

Statistically significant associations were found in the GLMM between PCa and ZBTB46 rs34785134 and LETM1 rs62623389 variants. In the FBAT, significant results were obtained between PCa and ZBTB46 rs34785134 in the “absence of linkage”, with a potential association indicated between PCa and LETM1 rs62623389 variant in the “presence of linkage”. Compared to the general Finnish population and the negative cohort, PASK rs35129131 allele and carrier frequencies were statistically significant higher in the positive cohort. These results indicate a potential association between ZBTB46 rs34785134 and PASK rs35129131 variants and PCa, especially in individuals with family history of PCa and other cancers, but larger replication studies are needed to warrant these associations.

Eturauhassyöpä (PCa) on yleisin syöpä suomalaisilla miehillä. Perinnöllisessä eturauhassyövässä (HPCa) tautia esiintyy useilla lähisukulaisilla ja alkamisikä on usein varhaisempi kuin väestössä keskimäärin. Vaikka useita geneettisiä riskivariantteja on tunnistettu, suuri osa periytyvyydestä on edelleen selittämättä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selittää osa tästä puuttuvasta periytyvyydestä tunnistamalla uusia ituradan variantteja, joita ei aiemmin ole yhdistetty PCa:han.

Tässä tutkimuksessa analysoitiin viittä uutta varianttia, joita ei aiemmin ole yhdistetty PCa:han: TP63 rs190865056, ZBTB46 rs34785134, PASK rs35129131, LETM1 rs62623389 ja IQGAP2 rs34592828, jotka valittiin 71 suomalaisen korkean riskin HPCa-suvun indeksihenkilön WGS-aineistosta. Korkean riskin PCa-perheissä käytettiin yleistettyä lineaarista sekamallia (GLMM) vertailemaan varianttien esiintyvyyttä PCa:ta sairastavien ja sairastamattomien välillä huomioiden sukulaisuussuhteet, sekä sukupohjaista assosiaatiotestiä (FBAT) analysoimaan, siirtyvätkö geneettiset variantit HPCa-perheenjäsenille odotettua useammin. Positiivisen eturauhassyöpäpotilaiden kohortin (TPCC-aineiston potilaat, joilla on PCa:n ja HBOC:n sukutaustaa) varianttien frekvenssejä vertailtiin Fisherin tarkalla testillä yleiseen suomalaiseen väestöön (FinnGen), suomalaiseen GWAS-eturauhassyöpäaineistoon (FinnGen) ja negatiiviseen kohorttiin (TPCC-aineiston potilaat, joilla ei ollut PCa:n tai HBOC:n sukutaustaa).

Tilastollisesti merkitseviä yhteyksiä havaittiin GLMM-analyysissä PCa:n ja ZBTB46 rs34785134 sekä LETM1 rs62623389 -varianttien välillä, ja FBAT-analyysissä PCa:n ja ZBTB46 rs34785134 -variantin välillä tilanteessa, jossa ”kytkentää ei ole”. Lisäksi mahdollinen yhteys havaittiin PCa:n ja LETM1 rs62623389 -variantin välillä tilanteessa, jossa ”kytkentä on olemassa”. Verrattuna yleiseen suomalaiseen väestöön ja negatiiviseen kohorttiin, PASK rs35129131 kantaja- ja alleelifrekvenssi oli tilastollisesti merkitsevästi korkeampi positiivisessa kohortissa, jonka potilailla on PCa:n ja HBOC:n sukutaustaa. Nämä tulokset viittaavat mahdolliseen yhteyteen ZBTB46 rs34785134 ja PASK rs35129131 varianttien ja PCa:n välillä, erityisesti henkilöillä, joilla on PCa:n ja HBOC:n sukutaustaa, mutta laajempia toistotutkimuksia tarvitaan tulosten varmentamiseksi.