Genes outside The Hla Region affecting Susceptibility to Type 1 Diabetes - The Role of Iddm2 and Iddm9 in the Finnish Population

Abstract

<b>Tyypin 1 diabeteksen perinnöllinen alttius Suomessa - HLA-alueen ulkopuolisten alttiuslokusten IDDM2 ja IDDM9 rooli taudin periytymisessä

</b> HLA-alue, joka sijaitsee kromosomissa 6p21.3, vastaa noin puolesta perinnöllisestä alttiudesta sairastua tyypin 1 diabetekseen. Myös HLA-alueen ulkopuolisten lokusten on todettu liittyvän sairausalttiuteen. Näistä kolmen lokuksen on varmistettu olevan todellisia alttiuslokuksia ja lisäksi useiden muiden, vielä varmistamattomien lokusten, on todettu liittyvän sairausalttiuteen.

Tässä tutkimuksessa 12:n HLA-alueen ulkopuolisen alttiuslokuksen kytkentä tyypin 1 diabetekseen tutkittiin käyttäen 107:aa suomalaista multiplex-perhettä. Jatkotutkimuksessa analysoitiin IDDM9-alueen kytkentä ja assosiaatio sairauteen laajennetuissa perhemateriaaleissa sekä IDDM2-alueen mahdollinen interaktio HLA-alueen kanssa sairauden muodostumisessa. Lisäksi suoritettiin IDDM2-alueen suojaavien haplotyyppien alatyypitys tarkoituksena tutkia eri haplotyyppien käyttökelpoisuutta sairastumisriskin tarkempaa ennustamista varten.

Ensimmäisessä kytkentätutkimuksessa ei löytynyt koko genomin tasolla merkitsevää tai viitteellistä kytkentää tutkituista HLA-alueen ulkopuolisista lokuksista. Voimakkain havaittu nimellisen merkitsevyyden tavoittava kytkentä nähtiin IDDM9-alueen markkerilla D3S3576 (MLS=1.05). Tutkimuksessa ei kyetty varmistamaan tai sulkemaan pois aiempia kytkentähavaintoja tutkituilla lokuksilla, mutta IDDM9-alueen jatkotutkimuksessa havaittu voimakas kytkentä (MLS=3.4) ja merkitsevä assosiaatio (TDT p=0.0002) viittaa vahvasti siihen, että 3q21-alueella sijaitsee todellinen tyypin 1 diabeteksen alttiusgeeni, jolloin alueen kattava assosiaatiotutkimus olisi perusteltu jatkotoimenpide. Sairauteen altistava IDDM2-alueen MspI-2221 genotyyppi CC oli nimellisesti yleisempi matalan tai kohtalaisen HLA-sairastumisriskin diabeetikoilla, verrattuna korkean HLA-riskin potilaisiin (p=0.05). Myös genotyyppijakauman vertailu osoitti merkitsevää eroa ryhmien välillä (p=0.01). VNTR-haplotyyppitutkimus osoitti, että IIIA/IIIA-homotsygootin sairaudelta suojaava vaikutus on merkitsevästi voimakkaampi kuin muiden luokka III:n genotyypeillä. Nämä tulokset viittaavat IDDM2-HLA -vuorovaikutukseen sekä siihen että IDDM2-alueen haplotyyppien välillä esiintyy etiologista heterogeniaa. Tämän johdosta IDDM2-alueen haplotyyppien tarkempi määrittäminen voisi tehostaa tyypin 1 diabeteksen riskiarviointia.

HLA region defines half of the genetic susceptibility to type 1 diabetes. Several susceptibility loci residing outside the HLA region have been reported and three loci have been confirmed to convey type 1 diabetes susceptibility.

In the present study twelve of these loci were tested for linkage in 107 Finnish type 1 diabetes multiplex families. In the follow-up study, 121 Finnish type 1 diabetes multiplex families were analyzed for linkage across the IDDM9 region at 3q21, and 384 Finnish type 1 diabetes simplex families were analyzed for association with two markers in the same region. Additionally, the IDDM2 region was analyzed for interaction with HLA haplotypes of varying disease risk in order to assess its potential regarding refinement of disease risk prediction. In an additional attempt to refine the IDDM2 region disease risk prediction, subtyping of the protective VNTR class III haplotypes and an association study was performed in the Finnish and Swedish populations.

No significant or suggestive linkage was found in the complete dataset outside the HLA region. The highest non-HLA LOD score was seen with the IDDM9 region marker D3S3576 (MLS=1.05). The follow-up study at the IDDM9 region revealed a stronger LOD score at the marker D3S1589 (MLS=3.4). Association with the disease was found close to D3S1589 with marker AFM203wd10 (TDT p=0.0002). Our linkage results did not confirm previous findings in other studies. The follow-up study revealed a LOD score close to genome-wide significance and a significant association at the 3q21 region which warrant a more comprehensive association study at this region. The predisposing MspI-2221 genotype CC was more common in diabetics with moderate or low HLA risk compared with the high risk group, and the genotype distribution between said groups also showed significant difference (p=0.05 and p=0.01 respectively). The VNTR analysis revealed a significantly stronger protective effect for the VNTR IIIA/IIIA genotype when compared to other class III genotypes. These findings suggest that etiological heterogeneity between protective lineages of the IDDM2 region possibly exist and that the HLA region could modify the IDDM2 risk and further that deconstructing the IDDM2 heterogeneity has potential in enhancing the sensitivity and specificity of type 1 diabetes risk estimation.