New perspectives on the melanocortins and their cardiovascular effects: Potential implications for the treatment of cardiovascular diseases with melanocortin analogues
Rinne, Petteri (2013-01-11)
New perspectives on the melanocortins and their cardiovascular effects: Potential implications for the treatment of cardiovascular diseases with melanocortin analogues
Rinne, Petteri
(11.01.2013)
Annales Universitatis Turkuensis D 1050 Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-5269-4
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-5269-4
Kuvaus
Siirretty Doriasta
Tiivistelmä
The melanocortin peptides, including melanocyte-stimulating hormones, α-, β- and
γ-MSH, are derived from the precursor peptide proopiomelanocortin and mediate their
biological actions via five different melanocortin receptors, named from MC1 to MC5.
Melanocortins have been implicated in the central regulation of energy balance and
cardiovascular functions, but their local effects, via yet unidentified sites of action, in the
vasculature, and their therapeutic potential in major vascular pathologies remain unclear.
Therefore, the main aim of this thesis was to characterise the role of melanocortins in
circulatory regulation, and to investigate whether targeting of the melanocortin system
by pharmacological means could translate into therapeutic benefits in the treatment of
cardiovascular diseases such as hypertension.
In experiments designed to elucidate the local effects of α-MSH on vascular tone, it was
found that α-MSH improved blood vessel relaxation via a nitric oxide (NO)-dependent
mechanism without directly contracting or relaxing blood vessels. Furthermore, α-MSH
was shown to regulate the expression and function of endothelial NO synthase in cultured
human endothelial cells via melanocortin 1 receptors. In keeping with the vascular
protective role, pharmacological treatment of mice with α-MSH analogues displayed
therapeutic efficacy in conditions associated with vascular dysfunction such as obesity.
Furthermore, α-MSH analogues elicited marked diuretic and natriuretic responses,
which together with their vascular effects, seemed to provide protection against sodium
retention and blood pressure elevation in experimental models of hypertension.
In conclusion, the present results identify novel effects for melanocortins in the local
control of vascular function, pointing to the potential future use of melanocortin
analogues in the treatment of cardiovascular pathologies. Melanokortiinien sydän- ja verisuonivaikutukset: Mahdollisuudet melanokortiinianalogien
käytölle sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa.
Melanokortiinit, joihin lukeutuvat α-, β- ja γ-melanosyyttejä stimuloiva hormoni (MSH),
ovat pääasiassa aivoissa ilmenevän esiasteen pro-opiomelanokortiinin pilkkoutumisiessa
syntyviä, pienempiä peptidejä, jotka vaikuttavat melanokortiinireseptoreiden välityksellä
elimistön fysiologisiin toimintoihin. Melanokortiinit osallistuvat merkittävälla tavalla
elimistön energiatasapainon sekä sydämen ja verenkiertoelimistön keskushermostoperäiseen
säätelyyn, mutta niiden paikalliset vaikutukset ja vaikutusmekanismit verenkierron
säätelyssä ovat pitkälti tuntemattomia. Lisäksi, melanokortiinien mahdollisista, terapeuttisista
vaikutuksista sydän- ja verisuonisiarauksien hoidossa tiedetään hyvin vähän.
Tämän väitöskirjatutkimuksen keskeisimpänä tavoitteena oli tutkia melanokortiinien
vaikutuksia verisuonten toiminnan säätelyssä sekä arvioida löydösten merkitystä uusien
hoitomahdollisuuksien kannalta.
Suonten toimintakykyä mittaavissa kokeissa havaitsimme, että α-MSH tehosti verisuonten
sisäpintaa verhoavan endoteelin kykyä laajentaa verisuonia ilman, että se itse
suoraan vaikutti suonten supistumistilaan. Tämä vaikutus oli yhteydessä verisuonten lisääntyneeseen
typpioksidin (NO) tuottoon ja herkkyyteen NO:n verisuonia laajentavalle
vaikutukselle. Viljelemällä ihmisperäisiä endoteelisoluja osoitimme melanokortiini 1
reseptoreiden välittävän α-MSH vaikutuksia NO:n tuotantoa sääteleviin tekijöihin kuten
endoteliaalisen NO syntaasin määrään ja aktiivisuuteen. Näiden verisuonten toimintaa
parantavien vaikutusten ansiosta, α-MSH-analogit paransivat verisuonten toimintaa
kokeellisissa tautimalleissa, joihin liittyy erityisesti endoteelin toiminnan häiriö kuten
lihavuuden yhteydessä. Lisäksi havaitsimme, että α-MSH:n synteettinen analogi lisää
veden ja natriumin erittymistä elimistöstä sekä vaikuttaa terapeuttisesti kohonneen verenpaineen
hoidossa hiirillä. Nämä löydökset laajentavat ymmärrystämme melanokortiinien
vaikutuksista verenkierron säätelyssä tuoden samalla näyttöä uusista hoitomahdollisuuksista
sydän- ja verisuonisairauksissa.
γ-MSH, are derived from the precursor peptide proopiomelanocortin and mediate their
biological actions via five different melanocortin receptors, named from MC1 to MC5.
Melanocortins have been implicated in the central regulation of energy balance and
cardiovascular functions, but their local effects, via yet unidentified sites of action, in the
vasculature, and their therapeutic potential in major vascular pathologies remain unclear.
Therefore, the main aim of this thesis was to characterise the role of melanocortins in
circulatory regulation, and to investigate whether targeting of the melanocortin system
by pharmacological means could translate into therapeutic benefits in the treatment of
cardiovascular diseases such as hypertension.
In experiments designed to elucidate the local effects of α-MSH on vascular tone, it was
found that α-MSH improved blood vessel relaxation via a nitric oxide (NO)-dependent
mechanism without directly contracting or relaxing blood vessels. Furthermore, α-MSH
was shown to regulate the expression and function of endothelial NO synthase in cultured
human endothelial cells via melanocortin 1 receptors. In keeping with the vascular
protective role, pharmacological treatment of mice with α-MSH analogues displayed
therapeutic efficacy in conditions associated with vascular dysfunction such as obesity.
Furthermore, α-MSH analogues elicited marked diuretic and natriuretic responses,
which together with their vascular effects, seemed to provide protection against sodium
retention and blood pressure elevation in experimental models of hypertension.
In conclusion, the present results identify novel effects for melanocortins in the local
control of vascular function, pointing to the potential future use of melanocortin
analogues in the treatment of cardiovascular pathologies.
käytölle sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa.
Melanokortiinit, joihin lukeutuvat α-, β- ja γ-melanosyyttejä stimuloiva hormoni (MSH),
ovat pääasiassa aivoissa ilmenevän esiasteen pro-opiomelanokortiinin pilkkoutumisiessa
syntyviä, pienempiä peptidejä, jotka vaikuttavat melanokortiinireseptoreiden välityksellä
elimistön fysiologisiin toimintoihin. Melanokortiinit osallistuvat merkittävälla tavalla
elimistön energiatasapainon sekä sydämen ja verenkiertoelimistön keskushermostoperäiseen
säätelyyn, mutta niiden paikalliset vaikutukset ja vaikutusmekanismit verenkierron
säätelyssä ovat pitkälti tuntemattomia. Lisäksi, melanokortiinien mahdollisista, terapeuttisista
vaikutuksista sydän- ja verisuonisiarauksien hoidossa tiedetään hyvin vähän.
Tämän väitöskirjatutkimuksen keskeisimpänä tavoitteena oli tutkia melanokortiinien
vaikutuksia verisuonten toiminnan säätelyssä sekä arvioida löydösten merkitystä uusien
hoitomahdollisuuksien kannalta.
Suonten toimintakykyä mittaavissa kokeissa havaitsimme, että α-MSH tehosti verisuonten
sisäpintaa verhoavan endoteelin kykyä laajentaa verisuonia ilman, että se itse
suoraan vaikutti suonten supistumistilaan. Tämä vaikutus oli yhteydessä verisuonten lisääntyneeseen
typpioksidin (NO) tuottoon ja herkkyyteen NO:n verisuonia laajentavalle
vaikutukselle. Viljelemällä ihmisperäisiä endoteelisoluja osoitimme melanokortiini 1
reseptoreiden välittävän α-MSH vaikutuksia NO:n tuotantoa sääteleviin tekijöihin kuten
endoteliaalisen NO syntaasin määrään ja aktiivisuuteen. Näiden verisuonten toimintaa
parantavien vaikutusten ansiosta, α-MSH-analogit paransivat verisuonten toimintaa
kokeellisissa tautimalleissa, joihin liittyy erityisesti endoteelin toiminnan häiriö kuten
lihavuuden yhteydessä. Lisäksi havaitsimme, että α-MSH:n synteettinen analogi lisää
veden ja natriumin erittymistä elimistöstä sekä vaikuttaa terapeuttisesti kohonneen verenpaineen
hoidossa hiirillä. Nämä löydökset laajentavat ymmärrystämme melanokortiinien
vaikutuksista verenkierron säätelyssä tuoden samalla näyttöä uusista hoitomahdollisuuksista
sydän- ja verisuonisairauksissa.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2869]