Vasta-ainelääkekonjugaattien toiminta, ongelmakohdat ja mekanismit syöpäkudoksen ulkopuolisen toksisuuden vähentämiseen

Abstract

Vasta-ainelääkekonjugaatit (engl. antibody-drug conjugate, ADC) ovat syövän hoitoon kehitettyjä täsmälääkkeitä, jotka koostuvat pääsääntöisesti kolmesta osasta: vasta-aineesta, linkkeristä ja sytotoksisesta yhdisteestä. ADC:t hyödyntävät vasta-aineita syöpäsolun tunnistuksessa, ja vapauttavat sytotoksisen yhdisteen siirryttyään soluun reseptorivälitteisellä endosytoosilla. ADC:t ovat osoittaneet hyvää hoitotehoa useisiin syöpiin, mutta niiden aiheuttamat sivuvaikutukset ovat mittavia. Suuret sivuvaikutukset suhteessa lääkkeen tehoon tarkoittaa matalaa terapeuttista indeksiä. Matala terapeuttinen indeksi johtuu mm. ADC-lääkkeiden aiheuttamasta kohdekudoksen ulkopuolisesta toksisuudesta, ennenaikaisesta lääkkeen vapautumisesta sekä puutteellisuudesta kohdekudokseen tunkeutumisessa. Useita ratkaisuja vasta-ainelääkekonjugaattien terapeuttisen indeksin nostamiseksi on tutkittu ja kehitetty. ADC-lääkkeiden stabiilisuutta voidaan esimerkiksi lisätä tiosukkinimidikonjugaation hydrolyysillä tai PEGylaatiolla. Lääke-vasta-ainesuhteen optimointi esimerkiksi THIOMAB-XTEN-menetelmällä lisää ADC-lääkkeiden tehokkuutta, ja bispesifiset vasta-aineet sekä vapaisiin sytotoksisiin yhdisteisiin sitoutuvat vasta-aineet vähentävät kohdekudoksen ulkopuolista toksisuutta. Myös innovatiivisimpia menetelmiä, kuten UV-kontrolloituja vasta-ainelääkekonjugaatteja, on tutkittu ADC-lääkkeiden terapeuttisen indeksin parantamiseen. ADC-lääkkeiden potentiaali on merkittävä, ja niiden uskotaan vaikuttavan merkittävästi syöpähoitojen mahdollisuuksiin. Tällä hetkellä FDA-hyväksyttyjä vasta-ainelääkekonjugaatteja on 14, ja kymmeniä uusia ADC-lääkkeitä on jo faasin III kliinisissä tutkimuksissa.