Synthesis of 18F-labelled radiopharmaceuticals for CNS imaging : From radiosynthesis development to GMP production
Pysyvä osoite
Verkkojulkaisu
DOI
Tiivistelmä
Positron emission tomography (PET) is an imaging technique that can be used to follow various biological processes, such as receptor function, in a living body. PET utilisesradiopharmaceuticals, tracers containing short-lived positron-emitting radioisotopes. The aim of this thesis was to develop labelling methods using fluorine-18 and 18F-labelled tracers in order to translate 18F-labelling methods to clinical radiopharmaceutical production.
Traditionally, 18F-fluorination has been divided into electrophilic and nucleophilic fluorination with “[18F]F+” and [18F]fluoride ([18F]F-), respectively. This thesis used the recently developed approach of transition metal-mediated 18F-fluorination with copper and ruthenium. In transition metal-mediated fluorination chemistry, the reactivity of electrophilic fluorination and high molar activity of nucleophilic fluorination can be combined.
The conditions for copper-mediated 18F-fluorination, including [18F]fluoride activation, were optimised and the method utilised for production of the norepinephrine transporter tracer [18F]NS12137 and the dopamine transporter tracer [18F]CFT. To evaluate the usefulness of the new methodology compared to traditional electrophilic 18F-fluorination, [18F]CFT was also produced via the electrophilic pathway. Ruthenium-mediated 18F-fluorination was applied successfully to the production of a new cannabinoid subtype 1 receptor tracer (CB1R), [18F]FPATPP. The tracer was evaluated in mice and [18F]FPATPP found to be specific for CB1R with high uptake in the CB1R-rich areas in the brain. These studies showed the suitability of transition metal-mediated 18F-fluorination in the development of PET tracers. Another CB1R tracer, [18F]FMPEP-d2, was translated to clinical production according to good manufacturing practices (GMP) utilising an in-house built synthesis device. The production was followed for 5 years.
Positroniemissiotomografia (PET) on kuvantamistekniikka, jolla voidaan seurata biologisia prosesseja, kuten reseptorien toimintaa, elävässä kohteessa. PETkuvantamisessa käytetään lyhytikäisillä positronisäteilevillä radionuklideilla leimattuja radiolääkkeitä, merkkiaineita. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli kehittää 18F-leimausmenetelmiä ja 18F-leimattuja merkkiaineita sekä siirtää menetelmät kliiniseen radiolääketuotantoon.
18F-fluorileimausreaktiot jaetaan elektrofiiliseen fluoraukseen ”[18F]F+”:lla ja nukleofiiliseen fluoraukseen [18F]fluoridilla ([18F]F-). Tässä väitöskirjatutkimuksessa sovellettiin uutta siirtymämetallivälitteistä 18F-leimausta käyttäen hyväksi kuparia ja ruteniumia. Siirtymämetallivälitteisessä 18F-leimauskemiassa yhdistetään elektrofiilisen fluorileimauksen reaktiivisuus ja nukleofiilisella fluorileimauksella saavutettava korkea molaarinen aktiivisuus.
Työssä optimoitiin kuparivälitteisen 18F-leimauksen reaktio-olosuhteet ja [18F]F-:n aktivointiolosuhteet. Menetelmää käytettiin noradrenaliinin kuljettajaproteiinimerkkiaineen [18F]NS12137:n ja dopamiinin kuljettajaproteiinimerkkiaineen [18F]CFT:n leimaussynteeseissä. Uuden kuparivälitteisen leimausmenetelmän käytettävyyttä arvioitiin vertaamalla menetelmää elektrofiiliseen 18F-leimaukseen valmistamalla [18F]CFT:tä myös elektrofiilisesti. Ruteniumvälitteistä leimausmenetelmää käytettiin onnistuneesti uuden kannabinoidireseptori 1 (CB1R) -merkkiaineen, [18F]FPATPP:n, valmistuksessa. [18F]FPATPP:n toimivuus CB1R-merkkiaineena testattiin terveillä hiirillä. Merkkiaine osoittautui spesifiseksi CB1R:lle, kertyen aivoalueille, joissa on runsaasti CB1R:ta. Osatyöt osoittavat siirtymämetallivälitteisen 18F-leimauskemian sopivan uusien PET-merkkiaineiden synteesikehitykseen. Toinen CB1R-merkkiaine, [18F]FMPEP-d2, siirrettiin kliiniseen tuotantoon Hyvät tuotantotavat (Good Manufacturing Practices, GMP) -ohjeistuksien mukaisesti. Merkkiaineen tuotannossa käytettiin itserakennettua synteesilaitetta, ja tuotantoa seurattiin 5 vuoden ajan.
Sarja
Turun yliopiston julkaisuja - Annales Universitatis Turkuensis, Ser A I: Astronomica, Chemica, Physica, Mathematica|641
Saavutettavuusominaisuudet
Ei tietoa saavutettavuudesta