Synthesis of 18F-labelled radiopharmaceuticals for CNS imaging : From radiosynthesis development to GMP production

Abstract

Positron emission tomography (PET) is an imaging technique that can be used to follow various biological processes, such as receptor function, in a living body. PET utilisesradiopharmaceuticals, tracers containing short-lived positron-emitting radioisotopes. The aim of this thesis was to develop labelling methods using fluorine-18 and 18F-labelled tracers in order to translate 18F-labelling methods to clinical radiopharmaceutical production.

Traditionally, 18F-fluorination has been divided into electrophilic and nucleophilic fluorination with “[18F]F+” and [18F]fluoride ([18F]F-), respectively. This thesis used the recently developed approach of transition metal-mediated 18F-fluorination with copper and ruthenium. In transition metal-mediated fluorination chemistry, the reactivity of electrophilic fluorination and high molar activity of nucleophilic fluorination can be combined.

The conditions for copper-mediated 18F-fluorination, including [18F]fluoride activation, were optimised and the method utilised for production of the norepinephrine transporter tracer [18F]NS12137 and the dopamine transporter tracer [18F]CFT. To evaluate the usefulness of the new methodology compared to traditional electrophilic 18F-fluorination, [18F]CFT was also produced via the electrophilic pathway. Ruthenium-mediated 18F-fluorination was applied successfully to the production of a new cannabinoid subtype 1 receptor tracer (CB1R), [18F]FPATPP. The tracer was evaluated in mice and [18F]FPATPP found to be specific for CB1R with high uptake in the CB1R-rich areas in the brain. These studies showed the suitability of transition metal-mediated 18F-fluorination in the development of PET tracers. Another CB1R tracer, [18F]FMPEP-d2, was translated to clinical production according to good manufacturing practices (GMP) utilising an in-house built synthesis device. The production was followed for 5 years.

Positroniemissiotomografia (PET) on kuvantamistekniikka, jolla voidaan seurata biologisia prosesseja, kuten reseptorien toimintaa, elävässä kohteessa. PETkuvantamisessa käytetään lyhytikäisillä positronisäteilevillä radionuklideilla leimattuja radiolääkkeitä, merkkiaineita. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli kehittää 18F-leimausmenetelmiä ja 18F-leimattuja merkkiaineita sekä siirtää menetelmät kliiniseen radiolääketuotantoon.

18F-fluorileimausreaktiot jaetaan elektrofiiliseen fluoraukseen ”[18F]F+”:lla ja nukleofiiliseen fluoraukseen [18F]fluoridilla ([18F]F-). Tässä väitöskirjatutkimuksessa sovellettiin uutta siirtymämetallivälitteistä 18F-leimausta käyttäen hyväksi kuparia ja ruteniumia. Siirtymämetallivälitteisessä 18F-leimauskemiassa yhdistetään elektrofiilisen fluorileimauksen reaktiivisuus ja nukleofiilisella fluorileimauksella saavutettava korkea molaarinen aktiivisuus.

Työssä optimoitiin kuparivälitteisen 18F-leimauksen reaktio-olosuhteet ja [18F]F-:n aktivointiolosuhteet. Menetelmää käytettiin noradrenaliinin kuljettajaproteiinimerkkiaineen [18F]NS12137:n ja dopamiinin kuljettajaproteiinimerkkiaineen [18F]CFT:n leimaussynteeseissä. Uuden kuparivälitteisen leimausmenetelmän käytettävyyttä arvioitiin vertaamalla menetelmää elektrofiiliseen 18F-leimaukseen valmistamalla [18F]CFT:tä myös elektrofiilisesti. Ruteniumvälitteistä leimausmenetelmää käytettiin onnistuneesti uuden kannabinoidireseptori 1 (CB1R) -merkkiaineen, [18F]FPATPP:n, valmistuksessa. [18F]FPATPP:n toimivuus CB1R-merkkiaineena testattiin terveillä hiirillä. Merkkiaine osoittautui spesifiseksi CB1R:lle, kertyen aivoalueille, joissa on runsaasti CB1R:ta. Osatyöt osoittavat siirtymämetallivälitteisen 18F-leimauskemian sopivan uusien PET-merkkiaineiden synteesikehitykseen. Toinen CB1R-merkkiaine, [18F]FMPEP-d2, siirrettiin kliiniseen tuotantoon Hyvät tuotantotavat (Good Manufacturing Practices, GMP) -ohjeistuksien mukaisesti. Merkkiaineen tuotannossa käytettiin itserakennettua synteesilaitetta, ja tuotantoa seurattiin 5 vuoden ajan.