CAR-T-soluhoito ja keskeiset tieteelliset haasteet sen ulottamiseksi kiinteiden syöpien hoitoon

Abstract

Syöpä on ollut pitkään yksi yleisimmistä kuolemaan johtaneista sairauksista. Vuonna 2022 syöpään menehtyi 9,7 miljoonaa ihmistä. Kiinteiden syöpien hoidoissa kirurgiset toimenpiteet ja sädehoito ovat tehokkaita varhaisvaiheen hoitomuotoja, mutta levinneen syövän kohdalla kasvainta on kirurgisesti vaikea kokonaan poistaa. Näiden haasteiden vuoksi kehitetään jatkuvasti uusia hoitomuotoja, joista lupaavimpien joukossa ovat immunoterapeuttiset hoitomuodot, kuten CAR-T-soluhoito. Perinteisesti CAR-T-hoito perustuu potilaan omien T-solujen muokkaamiseen siten, että ne pystyvät tunnistamaan ja tuhoamaan hematologisia syöpäsoluja täsmällisesti. Hoidossa kerätään potilaan omia T soluja, joita muokataan geneettisesti ilmentämään kimeeristä antigeeniä sitovaa reseptoria (CAR). CAR-rakennetta muokataan tunnistamaan syövälle ominaista pintaproteiinia, ja tunnistaessaan syöpäsolun CAR-T-solu aktivoituu ja tuhoaa sen. Tähän mennessä kuusi CAR-T-soluhoitoa on saanut USA:n Elintarvike ja lääkeviraston (FDA) hyväksynnän B-solulähtöisten hematologisten syöpien hoitoon, ja niistä on tullut keskeinen hoitovaihtoehto muille hoidoille resistenteille potilaille. Hoidon tehokkuus perustuu B-soluille ominaisiin ja helposti kohdennettaviin pintaproteiineihin, kuten erilaistumisklusteri 19 (CD19) -proteiiniin. CAR-T-solut muokataan tunnistamaan näitä pintaproteiineja, jolloin ne tuhoavat vain B-soluja ja jättävät muut kudokset rauhaan. Hematologisten syöpien merkittävien saavutusten lisäksi CAR-T-hoitoja on yritetty soveltaa myös kiinteiden syöpien hoitoon. Tämä on kuitenkin osoittautunut haastavaksi, sillä toisin kuin verisyövissä, kiinteiden syöpäsolujen pinnalla ei yleensä esiinny syövälle ominaisia kohdennettavia pintarakenteita. Kiinteiden syöpien kohdistamiseen soveltuvia pintarakenteita esiintyy usein myös terveissä soluissa, vaikkakin pienemmissä määrin. Kun CAR-T-soluja kohdennetaan näihin pintarakenteisiin, ne voivat aiheuttaa myös terveiden kudoksien tuhoutumista ja vakavia haittavaikutuksia. Lisäksi kiinteiden syöpien heterogeenisyys, niiden nopea sopeutuminen hoitoihin ja haastava kasvainmikroympäristö ovat tuottaneet huomattavia haasteita CAR-T-hoidoille. Näiden haasteiden voittamiseksi on kehitetty useita eri strategioita. Tutkimuksissa on keskitytty muun muassa CAR-rakenteen optimointiin, kasvainmikroympäristön muokkaamiseen CAR-T-soluille suotuisammaksi sekä täsmällisempään tunnistamiseen, jossa pyritään tunnistamaan useita pintaproteiineja samanaikaisesti. Lupaavista kliinisistä kokeista huolimatta merkittäviä läpimurtoja ei olla vielä saavutettu, ja hoitomuodon turvallisuuden ja tehokkuuden parantamiseksi tarvitaan vielä paljon tutkimusta.